腦網絡組學構建分析及應用研究

陳俊杰，李海芳，相 潔，郭 浩

（太原理工大學 計算機科學技術學院，太原 030024)

大腦是自然界最為復雜的系統之一。研究表明，一個成年人的大腦中約有860億個神經元細胞。這些細胞又通過突觸相互連接，形成了一個高度復雜的腦網絡。神經科學的一個重要目的就是去理解大腦活動的時空模式。越來越多的證據表明，這個復雜而龐大的網絡是大腦進行動態信息加工和認知表達的生理基礎。在某種意義上，大腦可以被看作一個不斷組織和重塑其功能連接的動態網絡。復雜網絡理論是為解釋真實世界的大量復雜現象而誕生的理論，因此它也同樣為我們研究大腦這一復雜系統提供了嶄新的思路。腦網絡即為復雜網絡理論在神經系統的具體應用。

根據所采集的不同類型的神經影像數據，對神經系統進行不同尺度的節點定義，包括神經元、神經元集群、腦區等，然后通過確定的關聯計算將節點連接在一起。利用復雜網絡基本原理以及統計物理學等方法進行屬性分析，以期發現網絡基本屬性及節點間潛在的拓撲關系。

同時，研究人員已經將腦網絡應用在腦疾病的研究中，得到了很多令人驚喜的結論。如：精神分裂癥［1］，阿爾茨海默氏癥［2］等。上述已有研究均表明，各種神經疾病與腦網絡的異常拓撲屬性變化之間，存在著廣泛的關聯。腦網絡作為重要的分析手段，具有很強的臨床價值，為神經疾病的診斷提供了新的視角。

本文將以腦網絡的研究為重點，首先介紹腦網絡的構建方法，包括節點定義及邊的定義；介紹腦網絡的度量，包括方法及指標；同時介紹腦網絡的比較，包括神經精神疾病所引起的網絡拓撲屬性異常變化研究；最后，討論當前該領域研究所面臨的挑戰并對未來可能的研究方向進行展望。

1 腦網絡的構建

與其他任何網絡相同，構建腦網絡模型的兩個關鍵問題是：如何定義節點及如何定義邊。

1.1 節點的定義

在網絡模型中，節點是系統中重要組成部分。節點定義中的重要原則是保持節點的外部獨立性及內部一致性。作為網絡中的獨立個體，每個節點應具有固有的獨立性與差異性。反之，兩個節點越相似，它們彼此間的交互作用就會越沒有意義。同時節點應該保持內部一致性。所以節點定義時，應該封裝具有內部完整及外部獨立的信息組成［3］。在神經科學中，視角不同、粒度不同、影像數據類型不同，其節點的定義也是有差別的。

對于磁共振成像技術而言，目前主要的方法是利用現有解剖圖譜，如Automated Anatomical Labeling模板［4］，對神經影像數據進行大尺度的節點分割，以腦區為節點定義（如AAL模板則共定義了90個腦區，左右半腦各45個)。然后，通過計算其所包含的所有體素的信號算術平均值來獲取該節點的值。

最近更為流行定義節點的方法是，拋開先驗的結構信息，定義具有相同體素數量的節點集合，同時保持節點總體覆蓋全腦［5］。該方法中，關鍵問題為每個節點的空間規模，即每個節點應該包含多個體素。目前的研究中，一般定義為從1個體素到104個體素。對于大規模體素的節點定義，更多的體現了節點的獨立性；反之，對于小規模體素的節點定義，則更多表現出節點間的關聯性，而每個節點的獨立性則并不突出。

1.2 邊的定義

到目前為止，對于節點的定義，尚未形成明確結論。同樣，在腦網絡中，邊的定義，也可以有不同的選擇，包括連接的定義、有向還是無向、有權還是無權等。由于目前對于所定義的節點之間的物理連接尚無法做出明確的神經學解釋，所以對于邊的定義就顯得異常重要。

從功能角度看，對于fMRI等多元時間序列數據集，定義邊的關鍵問題則為如何描述每個節點的時間序列之間的統計關系。有很多指標可以完成其關聯度量，如功能連接的相關系數以及有效連接的路徑系數等。

對于功能連接而言，一定程度上可以看作兩個空間上相互孤立的節點在時間上的行為一致性。隨著時間的推移，它們具有類似的行為。所以，一個行為可以由另外一個行為預測或解釋。因此，在每對節點之間，通過功能連接所產生的關聯矩陣往往是對稱的。圖1為課題組利用28例正常組功能磁共振影像。

從結構角度看，基于不同種類的影像數據，其邊的定義可以用不同的方式進行。通過DTI可以檢測到不同腦區之間的白質纖維束，利用白質纖維的連接數目、密度、強度、概率等完成定義腦結構網絡的解剖連接［6］。而利用sMRI可以采集到皮層厚度、灰質密度及體積等形態學指標，通過計算這些指標之間的線性相關性，則可以完成腦結構網絡的形態學連接。

無論sMRI或DTI，目前在腦結構網絡構建的研究中，仍然具有一定的局限性。對于DTI而言，在白質纖維的重建中，較長纖維的追蹤仍然是難點。雖然利用數學方法可以對其進行概率計算，但不可避免的會產生偽連接的問題。對于sMRI而言，目前研究仍在集中在面向群體數據，在理想狀態下，樣本量應在100例以上。而對于個體網絡構建及個體差異分析仍為盲點。是否可以體現個體差異，將在臨床應用中有著重要的價值。

2 閾值選擇與稀疏度

通過某個適當的連接度量方法生成關聯矩陣后，下面的問題就是，如何從關聯矩陣生成網絡。通常的方法是對關聯矩陣A，利用閾值τ來創建對應的二值鄰接矩陣B。假如關聯矩陣元素aij≥τ，則鄰接矩陣中對應的元素bij將設置成1，反之則為0。也就是說關聯矩陣中的閾值定義將直接作用于到鄰接矩陣的邊的生成，因而對網絡的拓撲結構將會產生很大的影響。

研究發現，腦網絡屬于典型的低消耗網絡。也就是說，其稀疏度一般是小于0.5的。在小于0.5的稀疏區間內，隨著稀疏度的增加，其全局和局部效率均呈非線性的增加。同時，其小世界屬性的消耗／效率比呈明顯的正相關，且在密度達到0.3時其值最高。在0.5以后，消耗／效率比將逐漸減弱。在大于0.5稀疏區間中，腦網絡將會退化為隨機網絡。

同時，在進行網絡比較時，傳統方法中將目光集中于稀疏度區間的指標整體差異表征，如利用Area Under Curve等方法體現區間內的全局表現，以此來計算組間差異比較。本課題組認為，對稀疏度區間的屬性整體計算表現了網絡的全局特點，但卻掩蓋了屬性在某一特定稀疏度下的局部特點。同時，假設不同的稀疏度下各網絡屬性所表現的特征是有差異的，各屬性在不同稀疏度下體現組間差異的能力也并不相同，而體現組間差異最強的特征很有可能出現在某一特定稀疏度下。

經研究發現，不同的網絡指標在不同的稀疏度空間下，所表現的組間差異能力是有差別的。如聚類系數，雖然其在完整區間內所表現的組間差異并不顯著（P＞0.05，校正)，但在區間（22%，43%)內，組間差異是顯著的（P＝0.02，校正)。同時，對于模塊度而言，抑郁癥與對照組組間差異并不顯著（P＞0.05，校正)。上述結論，與已有文獻報道結論一致。

同時，在組間差異的指標表征研究中，課題組發現，指標效應量（Effect Size)相比較顯著性（Significance)，由于它表示總體均值之間差異的大小，且不受樣本容量影響，對于分類模型構建而言，更適合作為差異特征指標。

通過前期實驗所得到的結果，初步印證了課題組的假設。基于此，提出多層次跨閾值SVVC算法，拋棄了原用的單一維度特征選擇，把視角定位在不同方法構建的多模態腦網絡層面，抽取不同模態、不同構建方法、不同網絡屬性及不同稀疏度下的網絡特征，最大化的體現組間差異。

3 圖的度量

復雜網絡理論中，有很多重要的度量指標，從全局或節點等不同角度來完成對腦網絡拓撲結構屬性的描述。

3.1 度和度分布

度（Degree)被定義為與該節點所連接的邊數，是對節點互相連接統計特性最重要的描述。對于網絡中連接較多的節點，往往稱為Hub節點，反之則稱之為非Hub節點。Hub節點在網絡中往往起著至關重要的作用。度的概率分布即為度分布（Degree Distribution)，它表示在網絡中隨機選擇節點時，其度值恰為k的概率。研究表明，無論是功能的或結構的腦網絡，其度分布往往符合指數型截斷冪律分布（Exponentially Truncated Power Law)。這就意味著在腦網絡中，出現一個高度連接的Hub節點的概率很高。

除度及度分布外，仍有許多重要的度量節點間連接統計的指標。中間中心度（Betweenness Centrality，也稱介數)定義為網絡中所有最短路徑中經過該節點的路徑數目占最短路徑總數的比例。它描述了系統中任意兩節點通過多少節點的最短路徑相連的問題［7］。一個有著高中心度的腦節點很可能是信息傳導的中樞，因為它參與了全腦網絡許多區域間最短路徑連接。度與中間中心度都提供了相似但并不相同的關于節點重要性的描述［8］。同時，中間中心度也可以作為網絡中邊的度量指標。

3.2 小世界屬性和效率

聚類系數（Clustering Coefficient)表示某一節點鄰居間互為鄰居的可能，是描述網絡集團化的重要指標。聚類系數的值等于該節點鄰居間實際連接的邊數與可能的最大連接邊數的比值。特征路徑長度（Characteristic Path Length)定義為網絡中某一節點到達另一節點的最短路徑，是描述網絡內部結構另一個重要指標。

通過這兩個指標可以定義小世界屬性，即網絡聚類系數C大于隨機網絡聚類系數Cr，γ＝C／Cr＞1和網絡特征路徑長度L約等于隨機網絡特征路徑長度Lr，λ＝L／Lr～1。當上述條件均滿足時，且小世界屬性標量σ＝γ／λ＞1時，則該網絡具備小世界屬性［9］。

小世界屬性標量依賴于特征路徑長度的計算，但如果網絡過于稀疏，導致網絡中存在節點度為零的時候，小世界屬性標量的計算十分麻煩。對于一個沒有連接的節點，其路徑長度是無窮大的，因為它無法在網絡上將信息傳輸給其它任何節點。所以當一個包含節點度為零的網絡的平均特征路徑長度，也會趨近于無窮大。Latora［10］提出了與特征路徑長度呈反比的全局效率，來描述網絡的路徑長度，這樣就可以解決上述問題。除此之外，他們還提出了節點的局部效率的概念。

3.3 模塊化

聚集程度是復雜網絡的基本屬性之一，它表現了網絡集團化的程度。其具體體現則為網絡社團結構（Community Structure)。社團結構刻畫了網絡中連邊關系的局部聚集特性，也體現了網絡中連邊的分布不均勻性。利用模塊劃分方法，可以證明無論是結構或功能腦網絡，均存在穩定的、緊密的社團結構。進一步，網絡中的模塊通常由功能相近或性質相似的網絡結點組成，因此，模塊被認為有助于揭示網絡結構和功能之間的關系。

在模塊劃分的研究中，其根本目的保證任何所劃分的模塊內部的節點間的連接要遠比與其它模塊的節點的連接更緊密［11］。數學上通常利用模塊度（Modularity)［12］來評價模塊劃分的結果。

課題組采用層次聚類算法，對28例對照組的靜息態功能磁共振影像數據進行在全腦范圍進行模塊劃分，共劃分包括感覺運動、默認網絡、注意網絡、記憶與情感、視覺等5個基本模塊，如圖2所示。并通過研究發現，模塊內部的拓撲結構與全腦網絡拓撲結構有較大差別，說明各模塊間在拓撲屬性上有較強的獨立性。

可以應用到腦圖的拓撲度量并不少。復雜網絡的統計物理學中提供了許多腦網絡分析中度量的概念、方法及工具。需要注意的是，不同的度量方法提供了對網絡組織的不同角度的分析，任何單一的度量都無法完成對人類腦網絡復雜性的完整描述。但同時我們也應該看到，許多拓撲度量之間具有很強的相關性。

4 腦網絡的比較

網絡分析時不可避免地會在網絡間進行比較。例如，我們常常想知道腦網絡組織的某些方面是否是有規律的。這就意味著要將來自神經影像學數據的腦網絡與隨機生成的隨機網絡作比較。特別的，在腦網絡的臨床研究中，腦疾病狀態下的網絡度量特征差異是重要的研究內容，這就需要將腦網絡在不同的被試群（病人組和正常組)中作比較。

除了全腦網絡的拓撲結構的比較之外，我們可以把重點放在不同子網絡的組間差異比較。這對具有典型病理環路的腦疾病的臨床研究，具有更為重要的意義。如Zalesky［13］利用統計學方法證明精神分裂癥的功能腦網絡中存在異常子網。這為小規模的腦子網絡的分析及應用提供了新的思路。

課題組以節點度、參與系數、中間中心度等為特征向量，對抑郁組與對照組進行組間差異分析，發現全腦共11個腦區組間具有顯著差異（P＜0.05，校正)，包括雙側楔葉（Cuneus)，右側海馬（Hippocampus)，右側后扣帶回（Posterior cingulate gyrus)等。這些腦區在先前的研究中，均被證明為抑郁癥典型的異常腦區。

特別的，課題組提出了腦網絡社團化組間差異分析技術，從社團化角度進行腦網絡屬性分析，確定模塊化最優稀疏度劃分，比較結點角色及模塊角色的變化，提取差異社團及其屬性特征。并將該方法應用在抑郁癥的研究中，建立抑郁癥社團化網絡差異指標。通過前期實驗，初步得到良好結果。

前期實驗表明，無論對照組或抑郁組，均可以劃分為包括運動感覺、注意、默認網絡等六個基本功能模塊，同時，其模塊度在全稀疏度區間內無顯著差異（P＞0.05，校正)。但在部分腦區，組間仍存在差異。如抑郁癥患者基底核大部分區域與邊緣系統連接變弱；默認網絡中關鍵結點，包括雙側后扣帶回及雙側楔前葉，與默認網絡其他結點連接變弱；雙側顳極與邊緣系統連接變弱等。這些結論均已有其他文獻得到印證。

圖2 全腦區域級靜息態功能腦網絡

5 未來的挑戰

1)受到采集費用、設備、被試等諸多條件的約束，目前的腦網絡研究大多集中在小規模數據集上，這使得在一些結論上并不具備完全的說服力。隨著人類連接組計劃［14］及千人腦功能連接組計劃［15］的建立，大量的影像數據得以共享發布。這為在大規模樣本集上進行研究建立了重要的數據支撐。

2)現有研究中，大多仍集中在無向圖。雖然其在技術上更為容易實現，但無論在結構上或功能上，它均忽略了神經系統中重要的生物解釋，即神經纖維的走向或神經元活動的信息傳導。所以，有向圖的構建將會更好的刻畫網絡中節點的相互作用，以更加深入的了解大腦系統組織結構及功能活動規律。

3)目前對于功能腦網絡的研究，大多集中在靜息態功能腦網絡的構建。其能夠大腦自發的神經元活動規律及在靜息狀態下人腦功能連接模式。但需要注意的，腦網絡的拓撲屬性是與認知和行為表現有關。人腦在高級認知加工或行為活動過程中，網絡拓撲屬性會發生哪些變化；在不同的任務或活動下，腦網絡是否會表現出不同的變化模式。任務態下的功能腦網絡構建將是未來領域內重要的研究方向之一。

4)在腦疾病的臨床研究中，很多研究已經證明許多精神疾病均會變表現出腦網絡的拓撲屬性變化，如精神分裂癥、癲癇、阿爾斯海默爾病等。但是目前而言，對于腦疾病狀態下，腦網絡拓撲屬性分析方法，參數選擇，以及其變化的特征、趨勢及幅度尚沒有結論。不同的分析方法對同一屬性的敏感程度是否有差別；在不同的參數選擇中，同一屬性，表現組間差異的能力是否有差別；在不同的腦疾病狀態，同一方法、同一屬性所表現的變化特征、趨勢及幅度同樣是否仍然存在差別。這些問題的回答均有待于更深入的研究。

6 結論

復雜網絡理論作為分析方法，其根本目的是對復雜系統進行高度的概括和解釋。腦網絡作為復雜網絡理論在神經科學中的重要應用，極大程度上表現了不同尺度的腦結構或功能連接模型，提供了解釋人腦這一復雜系統在結構組織及信息加工模式等問題的重要工具。越來越多的研究人員投入其中，已經得到許多令人驚喜的成果，如小世界屬性、模塊化結構、Hub腦區節點的發現等。同時，腦網絡在腦疾病的臨床應用研究中，也已證明很多腦疾病，包括精神分裂癥、阿爾茨海默爾癥等，在網絡層面中均體現了不同程度的拓撲結構差異。這些成果為在系統水平上揭示腦疾病的病理機制提供了新的思路。

腦網絡的研究中，還有很多亟待解決的重要問題，包括節點及邊的合理定義、腦網絡的可解釋性、腦網絡的比較、加權腦網絡及動態腦網絡的構建及分析等等。隨著研究的深入及上述問題的解決，腦網絡必將逐步體現它的重要價值。

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