何首烏致藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn)分析

張 艷，田 豐，王志毅（.四川省自貢市第四人民醫(yī)院消化內(nèi)科 643000；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科 40000）

何首烏致藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn)分析

張 艷1，田 豐1，王志毅2（1.四川省自貢市第四人民醫(yī)院消化內(nèi)科 643000；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科 400010）

目的分析何首烏致藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn)。方法 對自貢市第四人民醫(yī)院2000年1月至2012年6月共收治的36例何首烏致藥物性肝損傷患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果36例患者中男23例，女13例，平均發(fā)病年齡50.8歲；服藥后發(fā)病時(shí)間多在1～4周；服藥劑量大部分為常規(guī)劑量，僅3例為大劑量。臨床分型：肝細(xì)胞型為21例（占58.3%），膽汁淤積型為2例（占5.6%），混合型為13例（占36.1%）。臨床表現(xiàn)主要為乏力、納差、黃疸。肝功能損害以總膽紅素、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶明顯升高為主。臨床治療以熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二銨為主，治愈33例，好轉(zhuǎn)1例，死亡2例。結(jié)論 口服何首烏可引起肝功能損傷，甚至誘發(fā)肝衰竭；熊去氧膽酸有較好的保肝作用，及時(shí)正確的治療，可防止病情加重。

藥物性肝損傷； 何首烏； 熊去氧膽酸； 治療

近年來報(bào)道的中草藥所引起的肝損傷占所有藥物性肝損傷的20.0%～30.2%，并呈逐年上升的趨勢，其中何首烏所致肝損傷的個(gè)案報(bào)道近年來有增加趨勢[1－3]。為深入了解何首烏致肝損傷的規(guī)律，更好地指導(dǎo)臨床用藥，作者對2000年1月至2012年6月自貢市第四人民醫(yī)院收治的何首烏肝損傷患者36例進(jìn)行臨床特點(diǎn)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料2000年1月至2012年6月自貢市第四人民醫(yī)院何首烏肝損傷患者36例，發(fā)病前均有服用單一或復(fù)方制劑的何首烏，診斷均符合藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[4－5]。

1.2 病毒檢測方法 血清抗甲型肝炎病毒IgM、乙型肝炎病毒（HBV）標(biāo)志物、丙型肝炎病毒抗體、戊型肝炎病毒抗體（抗－HEV）IgM/IgG、抗核抗體、自身免疫性肝炎抗體檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA），試劑分別由萬泰生物工程公司、華美生物工程公司提供。HBV DNA采用定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR，美國羅氏公司生產(chǎn)），所有患者抗 HEV IgM/IgG在入院及治療間隔2周檢測1次。

1.3 研究方法 采用回顧性分析調(diào)查方法，查閱住院病歷，記錄用藥史、臨床癥狀及肝功能、血常規(guī)、凝血常規(guī)等。

1.4 臨床分型 參照醫(yī)學(xué)科國際組織委員會（CIOMS）推薦及我國的藥物性肝損傷分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型急性、慢性、其他，急性又分肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型[4－6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用±s表示。

2 結(jié) 果

2.1 性別與年齡 本組36例患者中，男23例，女13例；24～73歲，平均年齡50.8歲。其中大于50歲的占44.4%（16/36），2例70歲以上。

2.2 用藥情況

2.2.1 用藥劑量 何首烏中成藥按說明書規(guī)定劑量（＜12g/d）用藥21 例（58.3%），超劑量 （15～100g/d）服用3例（8.3%）；劑量不明8例（22.2%），使用何首烏飲片的4例中，均按藥典規(guī)定劑量服藥（11.1%）。

2.2.2 用藥時(shí)間 ＜7d者5例，7～14d者4例，15～30d者11例，31～90d者11例，＞90d4例。不詳1例：60歲男性患者，因關(guān)節(jié)痛根據(jù)民間偏方將單味生何首烏半斤泡白酒10斤，每日飲藥酒約50mL（約何首烏2.5g），連服20余年。停服后6年，患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、鞏膜黃染，檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，肝硬化失代償（藥物性）、胃底靜脈曲張（重度），保肝治療后肝功一直不能恢復(fù)正常。該例患者雖每天用藥劑量沒有超過藥典規(guī)定，但用藥時(shí)間較長，致肝臟慢性損傷而進(jìn)展成肝硬化。

2.3 肝損害情況

2.3.1 發(fā)生時(shí)間36例患者中，服藥至發(fā)病最短時(shí)間為1d，最長為20余年，多數(shù)為l～4周。對36例患者分析發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量起病多較緩，多數(shù)3個(gè)月內(nèi)發(fā)病（約80%），長的十余年后發(fā)病。但超劑量服用何首烏與肝損傷出現(xiàn)的時(shí)間多較短，均1個(gè)月內(nèi)發(fā)生。

2.3.2 臨床表現(xiàn)36例患者的主要表現(xiàn)為乏力、納差、尿黃，發(fā)生皮膚鞏膜黃染，少數(shù)患者伴惡心、厭油膩、腹脹等消化道癥狀，伴皮膚瘙癢。乏力為主10例，黃疸為主20例，納差為主3例，上腹痛為主4例，無癥狀1例，出現(xiàn)明顯皮疹2例。

2.3.3 臨床分型 肝細(xì)胞型21例（58.3%），膽汁淤積型2例（5.6%），混合型13例（36.1%）。其中肝硬化1例，肝衰竭3例。

2.3.4 實(shí)驗(yàn)室檢查36例患者有不同程度丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，ALT水平（1174±497）U/L，ALT＞500U/L者31例。34例患者ALP均明顯升高[（210±100）U/L]。患者總膽紅素（TBil）19.1～567.7μmol/L，平均224.7μmol/L，TBil大于170μmol/L者16例，介于85～170μmol/L者10例，介于34～85μmol/L者4例，4例患者 TBil低于34μmol/L。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞型組ALT水平明顯高于混合型組（P＝0.005），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；膽汁淤積型組ALT水平明顯低于其他兩型，但因膽汁淤積型例數(shù)少，統(tǒng)計(jì)誤差大。肝細(xì)胞型組ALP水平明顯低于混合型組（Dunnett T3法，P＝0.019），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他型間ALP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。膽汁淤積型TBil水平有低于其他兩型的趨勢，見表1。

2.4 治療方法 明確診斷后立即停服何首烏，給予清淡飲食，臥床休息，給予多烯磷脂酰膽堿、水溶性維生素、甘草酸二銨等保肝及對癥支持等綜合治療；加用熊去氧膽酸治療共20例，余16例未用熊去氧膽酸，兩組臨床類型及肝功損傷程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。熊去氧膽酸治療組，無死亡患者，生化指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間為7～20d，平均14d；未用熊去氧膽酸組2例死于肝衰竭，生化指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間為10～47d，平均28d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 預(yù)后和轉(zhuǎn)歸36例患者中，好轉(zhuǎn)1例，治愈33例，死亡2例。生化指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間為7～47d，平均21d。其中1例60歲男性患者、1例45歲女性患者病程后期發(fā)展為肝衰竭，因上消化道出血、肝性腦病死亡；1例長期小劑量服用20余年何首烏有藥酒的發(fā)展成肝硬化，TBil波動(dòng)于60μmol/L，療效差，胃鏡提示有重度胃底靜脈曲張（紅色征陽性）。其余33例患者痊愈。

表1 36例何首烏藥物性肝損傷患者不同型肝損傷的肝功水平

3 討 論

何首烏屬于中藥中較為常用的一味藥物，分生首烏和制首烏，既往認(rèn)為制首烏有補(bǔ)肝腎作用，然而如果何首烏使用不當(dāng)，劑量過大或服用時(shí)間太久皆可導(dǎo)致中毒[3，7]。本組患者均為口服何首烏及相關(guān)制劑出現(xiàn)肝損傷，發(fā)病無性別差異，年齡以40～50歲居多，各年齡段均可發(fā)生。生首烏和制首烏均可造成肝損傷，但以生首烏為更多見，制首烏也可至肝損傷，與既往的制首烏補(bǔ)肝腎相違背[3]。可能發(fā)生原因?yàn)槟壳昂问诪醯呐谥乒に嚿胁荒芡耆コ问诪踔兄赂螕p害的成分，也不能排除存在藥材炮制不規(guī)范、所用何首烏品種混淆等相關(guān)因素。同時(shí)發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量發(fā)生肝損傷占多數(shù)，劑量與肝損傷發(fā)生無線性相關(guān)，與肝損傷程度不相關(guān)。發(fā)生時(shí)間多于服藥后l～4周，大部分連續(xù)服藥時(shí)間不超過3個(gè)月即發(fā)生肝損傷。臨床以急性藥物性肝損傷為主，肝硬化1例，急性肝損傷以肝細(xì)胞損傷型為主，混合型次之，膽汁淤積型最少。臨床表現(xiàn)上大部分患者出現(xiàn)中到重度黃疸，ALT、堿性磷酸酶（ALP）、TBil等均有不同程度的升高，提示均有不同程度的肝細(xì)胞損傷及肝內(nèi)膽汁淤積。分析發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞型的ALT升高更明顯，混合型的ALP水平高于肝細(xì)胞型，膽汁淤積型的ALT、TBil水平低于其他型，但例數(shù)偏少。治療上甘草酸制劑降酶、多烯磷脂酰膽堿保肝、熊去氧膽酸等聯(lián)合治療療效顯著，及時(shí)診治大多數(shù)預(yù)后良好。發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸可有效治療何首烏所致藥物性肝損傷，與相關(guān)研究報(bào)道一致[8]。

通過對上述36例患者與何首烏相關(guān)臨床肝損害個(gè)案病例的研究提示，何首烏在臨床應(yīng)用過程中并非絕對安全，臨床醫(yī)師在使用何首烏及其制劑時(shí)，應(yīng)注意患者的年齡、肝功能等情況，酌情給藥，注意服用的量及時(shí)間，并應(yīng)交代患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，若發(fā)現(xiàn)患者不明原因的肝損傷癥狀時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)控，及時(shí)停藥和正確治療，避免不良反應(yīng)尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)肝衰竭的發(fā)生。另外患者也不要不經(jīng)醫(yī)生診斷就擅自大劑量或長時(shí)間使用何首烏，如何首烏代茶飲、何首烏藥酒等，以免造成肝損傷。

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