SMC1A在腫瘤領域的研究

張一帆，張興義，姜 睿，孫 梅＊

（1.吉林大學白求恩第二醫院，吉林 長春130041；2.吉林大學中日聯誼醫院）

一個世紀以前，Boveri曾在研究中觀察到染色體異常與腫瘤發生相關，并由此推測染色體不穩定性（chromosome instability，CIN）可介導腫瘤的發生［1］。如今隨著腫瘤分子生物學的發展，人們逐漸意識到惡性腫瘤具有不同于正常細胞的一些生物學特性，例如過度激活的增殖信號、抗凋亡途徑以及侵襲轉移機制等。其中染色體不穩定性是惡性腫瘤的主要標志之一，可以促進惡性腫瘤產生一系列生物學特性，從而在腫瘤發生發展中起到關鍵作用［2］。然而迄今為止人們對細胞是如何保持基因組穩定性以及染色體不穩定性在腫瘤發生發展中的具體作用機制卻知之甚少。近年來科研工作者們開展了多項研究試圖深入了解基因組不穩定性產生的機制及其在腫瘤發生過程中的作用，而凝聚蛋白（Cohesin）復合體的發現無疑是該領域新的突破口。Cohesin蛋白復合體是細胞維護染色體穩定性的關鍵因子，而SMC1A作為Cohesin的重要亞基之一，其功能異常被發現與包括惡性腫瘤在內的多種疾病相關。本文主要對Cohesin的亞基SMC1A在腫瘤領域的研究進展作一綜述。

1 Cohesin的結構

Cohesin蛋白復合體是一種人類進化過程中高度保守的蛋白復合體，最早發現于酵母細胞。該蛋白復合體含有4個亞基：即一對染色體結構維修蛋白（Structural Maintenance of Chromosomes，SMC）SMC1A和SMC3，以及兩個非SMC蛋白質RAD21／SCC1 和 STAG／SCC3／SA 構 成。 其 中SMC蛋白SMC1A和SMC3由兩條卷曲螺旋的結構域以及一個球狀鉸鏈域構成。在Cohesin復合體中兩個SMC蛋白的鉸鏈域相互交纏，以此建立一個反向的異二聚體，而他們的起始域與RAD21蛋白相互作用，共同構成一個封閉環狀結構。最后，RAD21亞基與SA結合，形成一個完整的Cohesin復合體［3］。Cohesin可以通過其特殊的環狀結構捕捉DNA，藉此在姊妹染色單體凝聚以及其他細胞活動中執行重要功能（圖1）。

圖1 Cohesin結構示意

2 Cohesin的功能

在細胞有絲分裂過程中染色體復制，形成成對的姊妹染色體。當細胞進入分裂中期后，姊妹染色體緊密聚攏在紡錘體赤道，直到末期向兩極準確分離。同源姊妹染色體的這種彼此聚集作用被稱作姊妹染色體凝聚（Sister Chromatid Cohesion，SCC）。在該過程中Cohesin復合體可以通過其環狀結構把姊妹染色體聚攏在中期紡錘體上，并維持姊妹染色體之間一定的張力，直到分裂末期姊妹染色體分離［4］。Cohesin復合體在染色體凝聚過程中的這一功能可以有效防止姊妹染色單體的提前分裂，因此對維護子細胞的染色體穩定性有著重要意義［5］。雖然已有多個針對Cohesin在細胞分裂中的作用模式被相繼提出［6－8］，但迄今為止Cohesin蛋白在細胞分裂過程中的作用機制并未得到完全闡明。目前普遍認為Cohesin在有絲分裂過程中發揮其功能依賴多個Cohesin相關蛋白的協調作用。例如在酵母細胞的G1期或在哺乳動物細胞中的前一個細胞周期的末期，輔助因子NIPBL便開始介導Cohesin裝配在染色體上。當細胞進入S復制期后，Eco1／Ctf7介導的SMC3乙酰化可以維持Cohesin穩定地固著在染色體上［9］。而姊妹染色體的準確配對和維持則有賴于PDS5與Cohesin蛋白復合體之間的相互作用［10］。細胞由分裂中期向后期過渡受到中／后期關卡（checkpoint）嚴格調控。只有當所有姊妹染色體在紡錘體內準確的向兩極分離時，APC／C復合體（Anaphase Promoting Complex／Cyclosome）抑制中／后期關卡，推動細胞周期向后期過渡。在細胞分裂后期，Cohesin的亞基 RAD21和SA1／SA2被Polo－like激酶1（PLK1）磷酸化，環狀結構被打開，使固著在染色體臂上的Cohesin逐步脫落下來。但聚集在著絲粒區域內的Cohesin仍受到SGO1的保護［11］。此外Cohesin從染色體上脫離還需要 WAPL因子與RAD21及SA1直接作用［12］。最后由APC／C復合體降解PTTG1，促使ESPL1（裂解酶）切斷RAD21，從而使著絲粒上的Cohesin徹底從染色質中脫落下來［13］。Cohesin在細胞分裂周期中的功能很好的為我們揭示了細胞分裂過程中姊妹染色體是如何緊密相連以及準確分離。然而在細胞分裂期結束后仍有部分Cohesin復合體以環狀結構殘留在細胞內甚或被重新裝配在染色體上［14］，令人們不禁推測Cohesin除了在細胞周期調控中的作用，還履行著其他的功能（圖2）。

圖2 Cohesin在細胞周期中的作用模式

當細胞暴露于電離輻射致其內部的DNA雙鏈斷裂時，其斷裂的DNA若得不到正確的修復則會引起基因的插入，缺失以及易位，嚴重影響染色體穩定性，最終可能誘發腫瘤。目前已有研究發現Cohesin復合體在細胞的DNA修復機制中發揮重要功能。如在芽植酵母中，當細胞暴露于γ射線導致其內部發生DNA雙鏈斷裂時，Cohesin復合體可以通過染色體凝聚作用使姊妹染色體彼此靠近，協助DNA修復相關因子以未發生斷裂的染色體為模板，修復其斷裂的位點［15］。而且在人體細胞內Cohesin復合體常聚集在DNA雙鏈斷裂后重建連接的區域［16］。Cohesin在該區域內的聚集不僅能在DNA發生損傷后維護DNA的構象以利于修復相關酶的附著，還可以在哺乳動物細胞中通過募集細胞關卡相關蛋白，調控細胞周期，調控受損DNA的修復［17］。由此可見，Cohesin對細胞DNA修復及維護染色體穩定性等方面具有重要作用。

如上文所述，在細胞分裂后期Cohesin的亞基RAD21可以被ESPL1溶蛋白性裂解，使環狀結構解開，利于姊妹染色體的分離。有趣的是，研究者們在細胞凋亡過程中也發現了RAD21蛋白的裂解［18］，但RAD21蛋白在凋亡中的裂解位點不同于在姊妹染色體凝聚過程中的裂解位點，其裂解過程往往發生在凋亡早期，為非P53依賴性凋亡，而其裂解后的產物以正向反饋機制促進凋亡［19］。這些結果提示Cohesin復合體參與細胞非P53凋亡途徑，但其在該凋亡信號通路中的具體機制尚不清楚。

Cohesin可以與鋅指蛋白CTCF相互作用，從而在哺乳動物細胞印記調控中執行重要功能。目前研究已證實鋅指蛋白CTCF可以調控多個印記位點，其中對 H19／IGF2基因的印記調控最具代表性。H19為父源性基因，而IGF2為母源性基因。Cohesin和CTCF蛋白相互作用后，CTCF一方面可以結合在H19的印記調控區域促進其表達，另一方面通過抑制IGF2的遠端增強子阻斷IGF2基因的表達。反之亦然。鋅指蛋白CTCF在H19／IGF2基因印記中這一功能需Cohesin蛋白的參與［20］。

除此之外，Cohesin復合體與鋅指蛋白CTCF相結合以后錨定在染色體上，促使染色體形成發卡結構，從而調控基因的轉錄［21］。目前已知Cohesin蛋白及CTCF鋅指蛋白可以結合在多種基因的轉錄起始位點［22］。在果蠅細胞的研究中人們還發現Cohesin相關蛋白Nipped－B可以通過遠端增強子的調節促進其下游基因cut的表達［23］。

綜上所述，Cohesin復合體不僅在細胞有絲分裂過程中維護姊妹染色單體的配對及準確分離，保證子細胞的基因組穩定性，還在DNA損傷修復、細胞周期調控、凋亡、基因印記調控以及基因轉錄調控等多項細胞生命活動中發揮重要功能。由此我們不難想象Cohesin復合體的功能缺陷在人體中引起包括惡性腫瘤在內的多種疾病。

3 Cohesin蛋白復合體與惡性腫瘤

目前人們已觀察到大多數癌細胞都展現出染色體不穩定性，而Cohesin蛋白復合體自從被發現以來一直被認為是維護染色體穩定性的關鍵因子。近年來越來越多的實驗研究致力于闡釋Cohesin蛋白及其輔助因子的功能缺陷與人類惡性腫瘤發生發展的相關性。Barber等在表現為染色體不穩定性的結腸癌細胞中發現包括SMC1A，SMC3，SA3和NIPBL在內多個Cohesin相關基因的突變致其編碼蛋白表達受阻［24］。除了突變之外，Cohesin相關基因的表達異常也在多種人類癌癥中被觀察到。例如RAD21基因在前列腺癌中高表達［25］，而且該基因在乳腺癌中其表達水平與患者預后呈負相關［26］。此外人們還在宮頸癌細胞中發現WAPL基因的高表達可以促進癌細胞增殖及侵襲［27］，裂解酶的編碼基因ESPL1的高表達在乳腺癌和前列腺癌中均提示預后不良［28］。而RAD21在口腔鱗癌細胞中表達下調可以增強癌細胞的侵襲及轉移能力［29］。在胚胎細胞中PDS5B的表達缺失則可以誘發胚胎性癌［30］。這些實驗證據足以表明Cohesin的功能缺陷與腫瘤發生具有一定的相關性。然而這些基因的表達失控與腫瘤發生的關系顯得復雜多樣。Cohesin復合體在腫瘤發生發展中的分子機制仍是現階段函待解決的熱點問題。

如上文所述，Cohesin蛋白復合體通過其在分裂周期中的經典模式維護細胞的染色體穩定性。而該功能的缺陷可以導致姊妹染色單體的分離及子細胞內的染色體數量異常，最終影響基因的表達，例如染色體缺失可以引起某些抑癌基因的丟失。若這些抑癌基因的等位基因處于失活狀態，則有可能引起細胞異常增殖甚至腫瘤的發生。同理，染色體異常增多所致癌基因的激活亦可介導腫瘤的發生。如惡性膠質瘤細胞中10號染色體以單體形式存在可以導致抑癌基因PTEN的失活而在腎癌細胞中7號染色體的三體形式則會引起癌基因MET的過表達。不過人們在正常腎組織細胞中也觀察到7號染色體的三體形式，因此關于其是否與腎癌發生發展相關尚存在較多爭議。有趣的是，Kudhson提出的兩次突變學說認為腫瘤的發生源于兩次抑癌基因的突變，而目前已有學者提出其中一次突變可能來源于Cohesin蛋白的功能缺陷［31］。除此之外，Cohesin與CTCF結合后可以調控多種不同基因的細胞印記，其中H19／IGF2基因印記的調控已被廣泛地研究。在宮頸癌Hela細胞系里RAD21基因的缺失可以引起H19／IGF2基因的印記調控異常。IGF2印記失控也發生在約90% 腎母細胞瘤以及其他惡性腫瘤中如肺癌，宮頸癌，橫紋肌肉瘤和睪丸癌等［32－34］。

綜上所述，Cohesin蛋白復合體不僅憑借其環狀結構在細胞有絲分裂中發揮重要功能，而且還廣泛參與DNA修復，細胞周期，基因的轉錄調控以及基因組印記等細胞生命活動，藉此維護細胞基因組的穩定性。而突變及其他因素所致Cohesin復合體的功能缺陷往往會伴有染色體結構及數量的異常和細胞周期失控，導致細胞基因組穩定性遭到破壞，從而介導惡性腫瘤的發生發展。而作為其重要的部件之一SMC1A基因的異常表達也在多種人類惡性腫瘤中發現。

4 SMC1A的功能

在人類細胞內SMC1A基因位于性染色體11.22至11.21區域內含有25個外顯子，負責編碼Cohesin復合體的重要部件之一SMC1A蛋白。人們在研究Cornelia de Lange Syndrome（CdLS）時驚奇的發現這種先天性綜合征與Cohesin的功能缺陷密切相關，其中約5%的CdLS患者顯示SMC1A的突變。雖然該基因的突變僅存在于一小部分CdLS患者中，但這足以說明SMC1A基因的異常可以導致胚胎細胞的染色體不穩定并造成嚴重的先天性發育缺陷。此外SMC1A被認為與胚胎干細胞的自我更新能力密切相關，利用RNAi技術下調SMC1A的表達可以削弱胚胎干細胞的自我更新能力［35］。

如上文中所述，作為Cohesin蛋白復合體亞基SMC1A與SMC3及RAD21蛋白共同構成一個封閉環狀結構，在姊妹染色體凝聚中發揮重要功能。除此之外，人們很早就觀察到SMC1A還是某些ATM／ATR蛋白激酶的底物。當細胞暴露于電離輻射導致其內部DNA損傷后，SMC1A蛋白957和966位點的絲氨酸殘端被ATM磷酸化，通過NBS1和BRCA蛋白的募集作用使ATM蛋白激酶聚集在損傷部位，促進 DNA損傷的修復［36，37］。在電離輻射后的鼠類細胞中SMC1A基因若發生突變導致其編碼蛋白不能被磷酸化，則會引起細胞的DNA修復能力明顯減弱，其生存率下降［38］。而且在人類纖維細胞中運用RNAi技術同時敲除SMC1A和SMC3則會引起細胞染色體非整倍體等異常，尤以基因組脆性位點變化顯著［39］。由此可見，SMC1A在細胞DNA修復機制中起到關鍵作用，其功能異常可以導致細胞DNA修復障礙，進而引起嚴重后果。

最近人們還在去鐵草酰胺介導的凋亡過程中觀察到SMC1A被ATR磷酸化，表明SMC1A亦參與該類凋亡［40］。

此外，Cohesin的亞基RAD21和SMC1還可以和鋅指蛋白CTCF共同作用于哺乳動物c－myc基因的啟動子序列及H19／Igf2印記調控區域，從而調控基因轉錄以及染色質結構［41］。

5 SMC1A與腫瘤

雖然SMC1A在腫瘤發生中的機制目前尚未得到充分闡明，但已有實驗研究證實SMC1A的表達與腫瘤發生發展相關。

在急性髓細胞樣白血病的研究中人們發現SMC1A基因的表達與患者年齡呈負性相關，而且其編碼蛋白的表達水平與患者的預后成正相關［42］。如上文所述，SMC1A在維護染色體穩定等方面有著重要功能作用，但在該項研究中人們并未觀察到SMC1A的表達異常引起染色體不穩定及其他明顯的染色體異常等情況的出現。SMC1A在急性髓細胞樣白血病發生發展中的分子機制仍需進一步深入的探究。

結直腸癌細胞往往表現出基因組不穩定，但其具體機制一直以來未得到闡明。最近Barber等人在研究結腸癌時發現132例結腸癌細胞內有11種基因突變，而SMC1A的突變就占了其中4種，并且均為錯義突變。該基因的錯義突變可形成提前終止密碼子或者讀碼框的移動，使其編碼蛋白合成受阻，表達下調。為了驗證這些基因與腫瘤發生的作用，研究者們應用siRNA技術下調SMC1A，SMC3和SCC的表達，發現這些基因的敲除可導致正常細胞姊妹染色單體凝聚功能障礙以及染色體不穩定，提示這些Cohesin相關基因可能是引起結腸癌細胞中染色體不穩定的靶基因，其表達受阻可影響細胞的染色體穩定性并促使腫瘤的發生［24］。

此外，馮婉婷等人發現慢病毒介導RNAi沉默結直腸癌細胞的SMC1A基因可以引起癌細胞對奧沙利鉑的敏感性顯著增加［43］，提示SMC1A的表達與癌細胞對化療藥物的敏感性相關。

但到目前為止SMC1A的調控異常在腫瘤發生過程中的作用尚存較多爭議。例如SMC1A的突變所造成的Cohesin功能缺陷與CdLS的發病呈一定的相關性，但大多數CdLS的患者并不伴有癌癥發生。有關SMC1A的表達下調導致染色體不穩定是否發生在其他惡性腫瘤細胞中，SMC1A在不同腫瘤發生發展中的具體作用機制及其是否與姊妹染色單體凝聚功能缺陷以及染色體不穩定相關，SMC1A在不同腫瘤中的表達水平是否決定抗癌療效并與預后相關等等這些問題都需要進一步的研究探索和驗證。

綜上所述Cohesin的功能缺陷在腫瘤領域是一個新興的分子機制，其在DNA修復，細胞周期和基因表達調控和基因組印記調控等過程中的重要作用目前受到了學界的廣泛關注。而SMC1A作為Cohesin復合體的重要亞基，參與到多種細胞活動中，其突變及調控異常往往會引起基因組的不穩定，并有可能促成癌癥的發生發展。因此Cohesin復合體及其亞基SMC1A的深入研究有望為我們研究腫瘤發生發展的分子機制開辟出新的途徑，從而為腫瘤的早期診斷以及個體化靶向治療的臨床應用提供可靠的理論依據。

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