替比夫定聯合阿德福韋酯治療出現病毒變異的慢性乙型肝炎25例

王秀英

(浙江省樂清市人民醫院感染科，浙江 溫州 325600)

慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的一種嚴重威脅人類健康的疾病，主要治療手段包括抗病毒、調節免疫、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵。目前公認的有效抗HBV的藥物主要是干擾素類和核苷(酸)類似物。核苷(酸)類藥物口服給藥，應用簡單，且抑制病毒作用強，不良反應少而輕微，還適用于肝功能失代償的患者。但其療程長，長期應用可產生耐藥變異，導致病情反復，嚴重影響療效甚至加重病情發展。目前，rtM204I是唯一確定的與替比夫定耐藥有關的變異位點[1-2]。替比夫定耐藥患者服用阿德福韋酯對慢性肝炎的療效較好[3]。為此，對50例替比夫定治療后出現rtM204I變異的慢性乙型肝炎患者分別給予阿德福韋酯單用及聯用替比夫治療方案，觀察其對替比夫定耐藥患者的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2010年6月至2011年6月在本院門診和住院部收治的50例替比夫定治療后出現耐藥的慢性乙型肝炎患者隨機分成A組和B組，每組25例。排除標準:排除酒精性肝病，自身免疫性疾病，嚴重心腎功能不全，哺乳期，孕期，伴有惡性腫瘤，合并甲、丙、丁、戊型肝炎的患者，以及6個月內接受干擾素、免疫調節劑治療的患者。A組患者中，男16例，女9例;年齡24～53歲，平均(37.3±11.7)歲;e抗原陽性13例，e抗原陰性12例。B組患者中，男15例，女10例;年齡27～59歲，平均(39.1±14.2)歲;e抗原陽性15例，e抗原陰性10例。所有患者均被告知需長期服藥，可能出現的不良反應及病情變化，患者在知情的情況下簽署同意書。

1.2 治療方法

A組患者單用口服阿德福韋酯(賀維力，葛蘭素史克制藥有限公司)治療，給藥劑量10 mg/d;B組患者采用口服阿德福韋酯10 mg/d和替比夫定(素比伏，諾華制藥有限公司)600 mg/d聯合治療。

1.3 檢測指標

于治療前及治療1，3，6，12個月檢查患者的肝功能、腎功能、HBV-DNA定量測定及丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的水平。

1.4 統計學處理

數據采用SPSS13.0統計軟件進行分析，計量資料采用 t檢驗，計數資料采用 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1至表4。

表1 治療后兩組患者rt204I變異陽性數(例)

表2 兩組患者ALT恢復、HBV-DNA轉陰、e抗原血清轉換情況[例(%)]

表3 治療前后兩組患者ALT平均水平(X ± s，IU/L)

表4 治療前后兩組患者HBV-DNA含量(X ± s，log10copies/mL)

3 討論

自2007年替比夫定作為抗HBV-DNA多聚酶藥物進入中國以來，由于其具有強效抑制HBV作用和較高的e抗原血清轉化率，倍受臨床青睞。但隨著應用時間的延長，臨床發現替比夫定與其他口服核苷(酸)類似物抗病毒藥物類似，患者會出現HBV耐藥突變現象，主要是以rtM204I變異為主。HBV變異后會導致慢性乙型肝炎患者出現病毒復制反跳、肝功能反跳，少數患者可能發生肝臟衰竭甚至死亡。對該類患者進行有效治療非常重要。

替比夫定作為 L-核苷類似物，其耐藥菌株對于其他 L-核苷類似物可交叉耐藥，并可降低恩替卡韋的敏感性。患者服用替比夫定治療后出現rtM204I位點編譯后，對拉米夫定產生耐藥，如繼續出現rtA181T位點變異，就會對阿德福韋酯和替諾福韋酯產生耐藥[4]。而研究發現，無環磷酸鹽類的阿德福韋酯的耐藥變異點主要是rtA181V和rtN236t，與替比夫定無交叉耐藥，因此在對替比夫定產生耐藥性的慢性乙型肝炎患者可選用阿德福韋酯進行補救治療，以恢復對HBV的抑制，降低患者ALT水平。本研究中對該類患者進行補救治療發現，阿德福韋酯取代替比夫定治療后，部分患者會出現明顯的ALT和HBV-DNA反彈升高，且有1例患者出現肝功能損害進行性加重。但兩藥聯用組的患者沒有該類事件發生，這可能是停用替比夫定后HBV野生株復制能力增強，而阿德福韋酯抑制該類病毒作用較弱，不能及時控制HBV病毒復制而加重肝損傷所致。從長期療效看，治療12個月后，單用阿德福韋酯組的患者ALT恢復情況和HBV-DNA轉陰情況均不如聯用組，且聯用組患者ALT和HBV-DNA控制較好。

總之，慢性乙型肝炎患者服用替比夫定出現耐藥時，可以聯用阿德福韋酯進行補救治療，療效顯著。但長期服用阿德福韋酯的患者可能會出現腎功能損害，本次研究由于觀察時間較短，未發現有患者出現嚴重不良反應，需進一步進行臨床試驗和觀察。

[1]Lai CL，Gane E，Liaw YF，et al.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].N Engl J Med，2007，357(25):2 576-2 588.

[2]楊 芳，王 磊.慢性乙型肝炎替比夫定相關耐藥突變15例回顧性分析[J].山東大學學報:醫學版，2011，49(4):129-132.

[3]吳杭源，華 忠，尤德宏，等.替比夫定治療慢性乙型肝炎出現病毒變異聯用阿德福韋酯治療的臨床觀察[J].現代中西醫結合雜志，2011，20(30):3 791-3 793.

[4]馮 潔，陸 偉，張占卿，等.替比夫定治療慢性乙型肝炎的耐藥評價[J]. 肝臟，2010，15(4):306-307.