ADRB2 Gln27Glu基因多態性對經皮冠狀動脈介入術后β受體阻滯劑臨床療效的影響

楊大浩， 鐘詩龍， 陳紀言， 余細勇， 鄭志偉， 劉遠輝， 何鵬程， 溫劍藝， 譚 寧

(廣東省心血管病研究所，廣東省人民醫院，廣東省醫學科學院,廣東 廣州 510080)

1000-4718(2012)05-0929-05

2012-01-26

2012-03-28

國家自然科學基金資助項目(No.81072701);廣東省自然科學基金資助項目(No.10151008002000002;No.S2011010005830)

△通訊作者 Tel:020-83827812 ; E-mail：tanning100@126.com

·短篇論著·

ADRB2 Gln27Glu基因多態性對經皮冠狀動脈介入術后β受體阻滯劑臨床療效的影響

楊大浩， 鐘詩龍， 陳紀言， 余細勇， 鄭志偉， 劉遠輝， 何鵬程， 溫劍藝， 譚 寧△

(廣東省心血管病研究所，廣東省人民醫院，廣東省醫學科學院,廣東 廣州 510080)

目的探討β2腎上腺素能受體(ADRB2)Gln27Glu基因多態性對經皮冠狀動脈介入術(PCI)后β受體阻滯劑臨床療效的影響。方法收集廣東省人民醫院PCI術后接受β受體阻滯劑治療的冠心病患者384例，采用TaqMan基因分型技術檢測ADRB2 Gln27Glu基因型，分析Gln27Glu基因多態性對主要不良心臟事件(MACE)的影響。結果基因型分布頻率符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)，各基因型患者間的一般臨床特征沒有顯著差異(P>0.05)；各基因型患者使用β受體阻滯劑種類的構成無顯著差異(2=9.196，P>0.05)；Cox單因素分析顯示，左主干病變、糖尿病和高血壓是發生MACE的相關因素，相對危險度分別為2.661(95%CI: 1.122～6.307)、2.431(95%CI: 1.127～5.242)和2.980(95%CI: 1.128～7.871)，均P<0.05。ADRB2 Gln27Glu基因多態性對MACE沒有顯著影響，相對危險度為1.408(95%CI: 0.650～3.053)，P>0.05。結論ADRB2 Gln27Glu基因多態性與PCI術后接受β受體阻滯劑治療患者的臨床療效無明顯相關性。

受體,腎上腺素能,β2； 基因多態性； 經皮冠狀動脈介入術； β受體阻滯劑，腎上腺素能； 主要心臟不良事件

冠心病是人類最主要的死亡原因之一，也是消耗巨大醫療資源的一類疾病。經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention,PCI)是冠心病治療的重大進展之一。PCI術后需要接受β受體阻滯劑治療，但患者對β受體阻滯劑治療的反應具有個體差異。影響個體差異的原因除了疾病本身、臨床因素外，還與基因變異有關[1]。β受體阻滯劑作用的靶點為β2腎上腺素能受體(β2-adrenergic receptor，ADRB2)。以往研究發現PCI術后攜帶ADRB2 Ile164變異的患者在使用β受體阻滯劑后出現主要心臟不良事件(major adverse cardicac events,MACE)幾率比攜帶Thr164純合子的患者高達4.1倍[2]。因為ADRB2 Thr164Ile在不同種族中的變異頻率非常低，小于1%，所以估計這個位點變異對中國人的β受體阻滯劑治療個體差異的影響不大[3]。

許多研究發現ADRB2的另外一個位點 Gln27Glu基因型對心力衰竭患者的β受體阻滯劑作用有顯著影響。一個大型的前瞻性研究表明ADRB2 Gln27Glu基因型與有心血管疾病的人突然心臟死亡有關[4]。因此，本研究的目的是探討ADRB2 Gln27Glu基因型是否是PCI術后冠心病患者接受β受體阻滯劑治療個體差異的一個影響因素。

材 料 和 方 法

1臨床資料

入選標準：PCI術后接受抗血小板治療基礎上，需要接受β受體阻滯劑治療的冠心病患者；年齡>18歲；簽署知情同意書。排除標準：懷孕；β受體阻滯劑不耐受；感染性心內膜炎患者；肝功能實驗室指標超過正常范圍上限2倍者；血清肌酐大于40 mg/L；嚴重精神疾患者。所有患者均自愿入組，對研究內容知情同意，本研究內容經廣東省人民醫院醫學倫理委員會的批準，符合倫理學要求。

2隨訪

入選的冠心病患者行PCI后，均接受β受體阻滯劑治療，包括：美托洛爾、卡維地洛、阿替洛爾片、艾司洛爾、比索洛爾或普萘洛爾。所有入組患者在術后1月、3月、6月和1年在門診隨訪或通過電話隨訪。

在隨訪期間記錄患者是否發生MACE和發生時間。MACE指1年時間內首先發生以下聯合終點的任意一個：心源性死亡、支架內血栓、心肌梗死、靶血管再次血運重建。

3ADRB2Gln27Glu基因型檢測

采集患者血樣4 mL置于EDTA抗凝管，低溫凍存，用Qiagen公司的DNA分離試劑盒提取基因組DNA。采用TaqMan基因分型技術檢測ADRB2 Gln27Glu基因型。

4統計學處理

結 果

1研究對象的基本資料

在廣東省人民醫院PCI術后需要接受β受體阻滯劑治療的冠心病患者中，共入選384例，有3例(0.8%)在半年內失訪。其中男性患者占大多數，有319例。患者平均年齡63歲(31～87歲)，38%為吸煙嗜好者，22%患者合并糖尿病，將近60%患者合并高血壓，33%患者曾發生心肌梗死，其中單支血管病變近25%，2支血管病變30%，3支血管病變44%，左主干病變12%。平均左室射血分數為59%。

攜帶ADRB2 Gln/Gln、Gln/Glu和Glu/Glu基因型患者分別有74.5%、19.5%和4.5%;Glu等位基因頻率為14.2%。基因型分布頻率符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)，各基因型間各參數沒有顯著差異(P>0.05)，見表1。

2基因型及相關因素對MACE的影響

Cox單因素分析結果(表2)顯示，左主干病變、糖尿病病史和高血壓病史是發生MACE的相關因素，相對危險度分別為2.661(95%CI: 1.122～6.307)、2.431(95%CI: 1.127～5.242)和2.980(95%CI: 1.128～7.871)，均P<0.05。ADRB2 Glu等位基因變異對MACE影響的相對危險度為1.408(95%CI: 0.650～3.053)，P>0.05。可見，ADRB2 27Gln/Glu多態性與MACE發生并不相關，其它因素對MACE也沒有顯著影響(P>0.05)；同時ADRB2 27Gln/Glu基因多態性對患者生存時間的影響亦無顯著差異(P>0.05),見圖1。

3各因素對MACE影響的多元Cox回歸分析

多元Cox回歸分析分析顯示，糖尿病對MACE的影響仍然顯著，而左主干病變和高血壓對MACE的影響無顯著差異，見表3。

4各基因型間β受體阻滯劑種類比較

不同ADRB2基因型患者間使用的β受體阻滯劑的生產廠家并不完全一致，但經統計分析顯示不同基因型患者使用β受體阻滯劑的種類構成間無顯著差異(P>0.05),見表4。

討 論

ADRB2作為腎上腺素能受體之一，廣泛分布于心肌、支氣管、血管平滑肌和脂肪細胞等組織中。ADRB2作為β受體阻滯劑作用的靶點，其基因定位于染色體5q31～q32[5]，迄今為止共發現30余個多態位點。Maxwell等[6]研究表明，Gln27Glu多態性是ADRB2基因最常見的編碼區氨基酸改變的變異位點之一。在不同的種族中，谷氨酸亞型的分布各不相同，白種人估計為24.6%，黑人為18.7%，中國人為9%。Wallerstedt等[7]研究發現ADRB2基因多態性可能會影響β2受體激動劑對血管的反應性，Gln27基因受體與收縮壓增高有關。近年來，有學者在不同種族及地區人群中發現該多態位點與肥胖、脂代謝、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、2型糖尿病和高血壓有關。但Thomsen等[8]研究表明，ADRB2 Gln27Glu多態性與血壓和心血管疾病無關。作為冠心病PCI術后標準治療的β受體阻滯劑，是否會因患者ADRB2基因多態性而影響其臨床療效，目前暫無定論。

表1 攜帶ADRB2不同基因型患者的基本情況

MI: myocardial infarction；LVEF：left ventricular ejection fraction；TC：cholesterol；LDL： low-density lipoprotein；HDL：high-density lipoprotein；TG：triglyceride；BMI：body mass index.

表2 各因素對MACE影響的單因素Cox回歸分析

MI: myocardial infarction；LVEF：left ventricular ejection fraction；TC：cholesterol；LDL： low-density lipoprotein；HDL：high-density lipoprotein；TG：triglyceride；BMI：body mass index.

Figure 1. The Kaplan-Meier MACE-free survival curves of differentADRB2 Gln27Glu genotypes.

圖1ADRB2Gln27Glu基因型對MACE影響的Kaplan-Meier生存曲線

表3各因素對MACE影響的多元Cox回歸分析

Table 3. The effects of various factors on MACE analyzed by multivariate Cox regression

FactorsEstimatePvalueRR95%CILowerlimitUpperlimitLeftmaindisease0.8616>0.052.3670.9915.652Diabetes0.7889<0.052.2011.0164.769Hypertension0.9080>0.052.4790.9286.625

表4各基因型間β受體阻滯劑種類的比較

Table 4. Kinds of β-blockers among patients with differentADRB2Gln27Glu genotypes[n(%)]

DrugGln/Gln(n=286)Gln/Glu(n=75)Glu/Glu(n=17)Arotinololtablets15(5.2)5(6.7)2(11.8)Atenololtablets8(2.8)2(2.7)1(5.9)Esmololtablets9(3.1)4(5.3)0(0)Bisoprololtablets21(7.3)6(8.0)1(5.9)Metoprololsuccinate170(59.4)35(46.7)7(41.2)Sustained-releasetabletsMetoprololneedle17(5.9)6(8.0)2(11.8)Propranololtablets6(2.1)3(4.0)1(5.9)Carvediloltablets40(14.0)14(18.7)3(17.6)

本實驗通過觀察384例PCI術后接受β受體阻滯劑治療的冠心病患者是否發生主要心臟不良事件進行研究。研究中攜帶ADRB2不同基因型患者的基本情況一致，無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，并且ADRB2不同基因型的患者使用β受體阻滯劑的種類構成間亦無顯著差異(P>0.05)。

在對各因素是否影響MACE發生的單因素Cox回歸分析的研究發現，ADRB2 27Gln/Glu多態性與MACE發生并不相關(相對危險度為1.408，95%CI: 0.650～3.053，P>0.05)，同時發現ADRB2 27Gln/Glu基因多態性對患者生存時間的影響亦無顯著差異(P>0.05)。Tseng等[9]研究發現Gln27Glu基因多態性與冠心病患者心源性猝死及室性心律失常風險的增加無關。與本研究結果相一致。然而Lanfear等[10]在納入735例急性冠狀動脈綜合癥(ACS)后服用β受體阻滯劑的前瞻性隊列研究中，發現Gln純合子者的死亡率比Glu27雜合子和純合子者更高(分別是16%、11%和6%)，同時得出，ACS后給予β受體阻滯劑治療的患者存活率與ADRB2基因型有關。出現不一致的研究結果，可能與多個因素有關，例如遺傳背景、環境因素、研究對象的選擇和臨床性狀的不同等。

在眾多因素中，與MACE相關的因素有左主干病變、高血壓和糖尿病。多元Cox回歸分析表明，糖尿病仍然與MACE發生顯著相關(RR=2.201，P<0.05)。

綜上所述，ADRB2Gln27Glu基因多態性與PCI術后β受體阻滯劑的臨床療效可能無相關性。但本研究結果需要更大規模、隨訪期長的隨機臨床試驗來進一步證實或反駁。

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TheinfluenceofADRB2Gln27Glugeneticpolymorphismonclinicaleffectofβ-blockertherapyafterpercutaneouscoronaryintervention

YANG Da-hao, ZHONG Shi-long, CHEN Ji-yan, YU Xi-yong, ZHENG Zhi-wei, LIU Yuan-hui, HE Peng-cheng, WEN Jian-yi, TAN Ning

(GuangdongCardiovascularInstitute,GuangdongGeneralHospital,GuangdongAcademyofMedicalScience,Guangzhou510080,China.E-mail:tanning100@126.com)

AIM: To explore the β2-adrenergic receptor (ADRB2) Gln27Glu genetic polymorphism in patients receiving β-blocker therapy after percutaneous coronary intervention.METHODSADRB2 Gln27Glu genotypes were measured by TaqMan genotyping technique in 384 patients receiving β-blocker after percutaneous coronary intervention from Guangdong General Hospital.RESULTSGenotype frequencies accorded with Hardy-Weinberg equilibium (P>0.05). There was no significant difference in clinical characteristics among different genotypes (P>0.05) and neither was there in the kinds of β-blockers. Cox proportional hazards model demonstrated left main disease, diabetes and hypertension were strongly related with major adverse cardiac events (MACE) [relative risk(RR):2.661 (95% CI: 1.122～6.307), 2.431 (95% CI: 1.127～5.242) and 2.98 (95% CI: 1.128～7.871), respectively;allP<0.05].ADRB2 Gln27Glu genetic polymorphism was not related to MACE (RR:1.408, 95% CI: 0.650～3.053,P>0.05).CONCLUSIONADRB2 Gln27Glu genetic polymorphism was not related to the clinical effect of β-blocker therapy after percutaneous coronary intervention.

Receptors,adrenergic,beta-2; Genetic polymorphism; Percutaneous coronary intervention; β-Blockers,adrenergic; Major adverse cardiac events

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2012.05.029