中等劑量沙美特羅氟替卡松聯合噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效觀察

吳健衛 曾靈芝 羅于琳 徐方林 楊洪光

（江西省九江市第一人民醫院，江西 九江 332000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者持續存在氣流受限，并進行性發展。慢阻肺急性加重（AECOPD）是指病程中，患者出現超出平時狀況的持續惡化，需要改變其基礎常規用藥，新近出現咳嗽、咳痰、氣短和（或）喘息癥狀的加重，痰量增多，或出現膿性痰，可伴發熱等炎癥明顯加重的臨床表現[1]。AECOPD是導致患者死亡的主要原因，而住院AECOPD患者中，約半數患者出院后6個月將至少再入院1次。最新GOLD防治策略中提出每年急性加重達到2次者，風險更高，死亡率可達24%。故預防COPD的急性加重和提高臨床療效，對于改善AECOPD患者的預后，提高其生活質量具有重要意義。目前臨床治療AECOPD主要藥物有支氣管舒張劑、抗菌藥物、糖皮質激素等。支氣管舒張劑（長效β2受體激動劑沙美特羅及長效抗膽堿能藥物噻托溴銨等）被推薦為控制其癥狀的首選用藥[2]。噻托溴銨與中等劑量吸入型激素聯合治療AECOPD較少見于近年報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1月至2011年9月在我科診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者90例，診斷標參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2007年修訂版）。平均年齡（63.3±5.1）歲，平均病程（15.2±6.9）年，其中男性65例，女性25例。除外合并呼衰需要機械通氣支持、支氣管哮喘、合并其它嚴重的身心疾病、近兩周內全身使用過糖皮質激素、對本研究的藥物有禁忌證的患者。兩組資料在年齡、性別構成比、第1秒用力呼氣量（FEV1）方面無顯著性差異。

1.2 方法

隨機將患者分為三組，各組30例，A組給予噻托溴銨干粉吸入劑（思力華，勃林格殷格翰公司生產。生產批號:1000644，1020339，909453A。規格:18μg/粒）18μg，1次/天；B組給予沙美特羅氟替卡松（舒利迭，葛蘭素公司生產。生產批號： R446447，R451472，R422846。規格：50/250μg ）吸入劑，2次/天，早晚吸入；C組給予上述兩種藥物。所有病例均根據臨床情況給予抗菌藥物、化痰等常規治療。治療2周后，觀察記錄相關療效及肺通氣功能等指標。

1.3 觀察指標

①療效判斷：顯效：咳嗽、咳痰、氣短或喘息等癥狀減輕，肺部體征如干、濕啰音明顯減少或者消失，血液分析白細胞明顯下降或正常；無效：癥狀、體征無明顯改善甚至加重惡化，血白細胞無變化或升高。②肺通氣功能：治療前及治療后2周分別測第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%預計值）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）。③動脈血氣分析。④在研究開始前及結束時進行常規心電圖、血液分析、血生化等檢查。觀察記錄研究期間所出現的不良反應及副作用。

1.4 統計學處理

采用SPSS 17.0軟件處理，計數資料采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異性具有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療效果

A組有效率76.7%（有效23例，無效7例）；B組有效率80.0%（有效24例，無效6例）；C組有效率90.0%（有效27例，無效3例）；A組和B組治療效果比較無顯著差異性（P＞0.05）；A組和B組分別與C組治療效果比較有顯著性差異，P均＜0.05。見表1。

表1 三組患者有效率比較

2.2 三組治療前后肺功能指標比較

三組治療前肺功能指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療2周后，三組的肺功能指標均明顯改善（P＜0.05）；與噻托溴銨組和沙美特羅替卡松組比較，聯合治療組第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%預計值）有顯著提高（P＜0.05）。見表2。

表2 三組患者治療前后肺功能指標比較

2.3 三組治療前后動脈血氣分析指標比較

三組治療前血氣分析指標比較無顯著性差異（P＞0.05）。治療2周后，三組的血氣分析指標均有明顯改善（P＜0.05）；A組和B組與C組比較動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）和動脈血氧分壓（PaO2）顯著性差異（P＜0.05）。見表3。

表3 三組患者治療前后血氣分析指標比較

2.4 不良反應

聯合治療組不良反應主要為輕微的口干，發生3例；噻托溴銨組口干2例；沙美特羅替卡松組口干及聲嘶2例。三組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。各組均無因不良反應而提前終止研究或出現嚴重不良反應者。

3 討 論

GOLD認為，慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種具有氣流受限為特征的疾病，氣流受限持續存在，呈漸進性發展，而肺通氣功能進行性下降。其發病機制是以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，在肺的不同部位有上皮細胞、肺泡巨噬細胞、中性粒細胞等炎性細胞增多[1]。目前上市的藥物還不能阻止肺功能的持續惡化，但多數能減輕癥狀、減少并發癥、延緩肺功能下降的速率，改善運動耐力，并提高生活質量。有研究[3,4]表明COPD急性加重患者吸入沙美特羅氟替卡松能起到互補作用，能減輕患者的癥狀，其肺通氣功能得以改善。患者氣道炎癥反應增強使臨床癥狀加重增多，減輕氣道炎癥是緩解其癥狀的關鍵。長效β2受體激動劑可抑制氣道平滑肌細胞的增殖和某些炎性介質的釋放，以及中性粒細胞的激活從而起到抗炎作用[5]。沙美特羅通過選擇性激動氣道β2受體發揮舒張支氣管的作用。氟替卡松能抑制多種炎性因子的生成和炎性細胞的活化，可減輕氣道炎癥。沙美特羅同時能加快糖皮質激素受體移位，促進敏感基因的轉錄，從而增強抗炎活性，有助于減少糖皮質激素的用量而減少其帶來的相關風險。本研究觀察到中等劑量沙美特羅氟替卡松治療2周后肺通氣功能較治療前有明顯改善（P＜0.01），與相關報道[6,7]一致。提示β2受體激動劑與糖皮質激素可達到協同增效的作用。噻托溴銨是一種新型的長效抗膽堿能藥物。噻托溴銨與M1、M3受體的解離速度要比異丙托溴銨慢100多倍[8]。噻托溴銨能更快地與M2受體分離，減輕M2受體興奮對支氣管舒張的負面效應[9]。噻托溴銨可抑制上皮細胞釋放羥基花生四烯酸、抑制肺泡巨噬細胞釋放中性粒細胞和嗜酸性粒細胞趨化活性物質，具有一定抗炎作用。此外，已有研究結果證實[10,11]，噻托溴銨還能減少氣道分泌物。通過減少黏液分泌，使痰量減少，咳嗽、咳痰減輕。最近國內外研究[12,13]比較舒利迭聯合思力華、舒利迭單用和思力華單用在中、重度慢阻肺患者肺功能方面的改善情況，結果顯示聯合用藥組的氣道順應性、第一秒用力呼氣容積均優于另外兩組。本研究結果顯示，使用沙美特羅氟替卡松聯合噻托溴銨的患者動脈血氣指標顯著改善，PaCO2較治療前下降，PaO2較治療前升高，肺通氣功能得到改善，FEVl、FEVl/FVC及FEVl%預計值顯著提高，且聯合治療組治療后較單一治療組治療后各指標改善顯著，并未發現明顯副作用，與相關研究結論基本一致。通過本研究也發現，中等劑量沙美特羅氟替卡松對AECOPD患者有良好的療效，同時可減輕患者家庭和醫保經濟負擔，值得進一步研究和臨床推廣。

[1]中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)[J].中華結核和呼吸雜志,2007,30(1):8-17.

[2]張珍祥.慢性阻塞性肺疾病急性加重期的定義及治療[J].內科急危重癥雜志,2009,15(5):226-229.

[3]The TORCH Study Group.The TORCH(Towardsa Revolution in COPD Health)survival study protocol[J].Eur Respir,2004,24(2):206-210.

[4]周蘭英,孫圣華,唐文祥,等.沙美特羅/氟替卡松聯合吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的療效分析[J].臨床和實驗醫學雜志,2009,8(4):7-8.

[5]Johnson M,Rennard S.Alternative inechanisms for long-acting beta (2)-adrenergic agonistas in COPD[J].Chest,2001,120(1):258-270.

[6]Alshowair RA,Tarsin WY,Assi KH,et al.Can all patients with COPD use the correct inhalation flow with all inhalers and does training help[J]Respir Med,2007,101(11):2395401.

[7]Calverley PM,Anderson JA,Celli B,Ferguson GT,et al.TORCH investigators.Salneterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med,2007,356(8):77589.

[8]Bames PJ.The pharmacological properties of tiotropium[J].Chest,2000,117117(2 Supp):63-66.

[9]Casaburi R,Mahler DA,Jones PW,et a1.Long_time evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstractive pulmonary disease[J].Eur Respir,2002,19(2):217-224.

[10]Tashkin DP,Celli B,Sonn S,et a1.A 4-year trial of tiotropiura in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med,2008,359(5):1543-1554.

[11]宋瑩 王偉 苗妹 噻托溴銨和沙美特羅/丙酸氟替卡松聯合治療穩定期慢性阻塞性肺疾病患者的療效觀察[J].中國醫師進修雜志,2009,32(34):65-67.

[12]Singh D,Blooks J,Hagan G,et a1.Superiority of“triple”therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in modlerate to severe COPD [J].Thorax,2008,63(7):592-598.

[13]梁建中,尹輝明,周康,等.聯合吸入噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松治療重度患者緩解期療效的觀察[J].醫學臨床研究.2010,27(6):1059-1061.