分步法合成藜蘆醚工藝的研究

李 博，高興娜，郭翔海，白 鵬

（天津大學 化工學院，天津 300072）

分步法合成藜蘆醚工藝的研究

李 博，高興娜，郭翔海，白 鵬

（天津大學 化工學院，天津 300072）

以氫氧化鈉水溶液為縮合劑、鄰苯二酚和硫酸二甲酯為原料，在氮氣保護下，采用兩步升溫法合成藜蘆醚。考察了水和甲醇溶劑對氫氧化鈉反應活性的影響。實驗結果表明，反應在水溶劑中進行時，產物的純度和收率均高于在甲醇溶劑中產物的純度和收率。通過正交實驗考察了物料配比、氫氧化鈉水溶液的含量、第二步反應溫度和保溫時間對合成反應的影響，得出最佳的反應條件：n（鄰苯二酚）∶n（硫酸二甲酯）∶n（氫氧化鈉）=1.00∶2.45∶2.57，氫氧化鈉水溶液的含量16.67%（w），第二步反應溫度80 ℃，保溫時間3 h。在此條件下，藜蘆醚的總收率達95%左右。采用1H NMR方法對產物進行了表征。

藜蘆醚；鄰苯二酚；硫酸二甲酯；甲基化反應

藜蘆醚又名鄰苯二甲醚，是一種重要的精細化工原料，有廣泛的工業用途。它不僅是殺菌劑烯酰嗎啉合成中的一個關鍵中間體，還可用做檢測血液中乳酸和測定甘油的試劑。通過Vilsmeier反應，藜蘆醚可進一步生成藜蘆醛［1］，黎蘆醛是一種重要的合成香料和醫藥的中間體［2-3］。

藜蘆醚的合成方法較多，根據起始原料分類，有愈創木酚法［4］、鄰苯二酚法、鄰二氯苯法［5］、鄰鹵苯甲醚法［6］和鄰氨基苯甲醚法［7］等，其中以鄰苯二酚法占主要地位。根據甲基化試劑分類，鄰苯二酚法又可分為碘甲烷法［8］、硫酸二甲酯法［1］、氯甲烷法［9-10］和甲醇法。甲醇法是鄰苯二酚在催化劑作用下和甲醇發生氣固相反應得到藜蘆醚，目前對該方法的相關研究報道較多［11-14］，但由于催化劑的穩定性問題，還未實現工業化。目前工業上主要采用以鄰苯二酚為原料的硫酸二甲酯路線來生產藜蘆醚。對該合成路線也有許多報道［15-23］，但操作方法不盡相同，收率差別也很大，缺乏系統性研究。

以硫酸二甲酯為甲基化試劑、鄰苯二酚為原料合成藜蘆醚，可采用一步法和多步法。采用一步法，藜蘆醚的收率僅86%［20］；而采用多步法，多次交替加入硫酸二甲酯和氫氧化鈉，藜蘆醚的收率明顯提高（97.5%）［1］，但由于交替的升溫、降溫過程過于復雜，不利于工業化。

本工作綜合兩種方法，設計出兩步升溫的方法，第一步低溫滴加硫酸二甲酯，第二步升溫進行甲基化反應。考察了物料配比、氫氧化鈉水溶液的含量、第二步反應溫度和保溫時間等幾個主要因素對反應的影響，并對反應條件進行了優化。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

硫酸二甲酯：工業級，山東興輝化工有限公司；鄰苯二酚、氫氧化鈉：分析純，天津市光復精細化工研究所；乙酸乙酯：分析純，天津市江天化工有限公司。

采用北京創新通恒科技有限公司P3000型高效液相色譜儀分析產物。色譜柱為 Baseline 250 mm×4.6 mm C18反相柱，色譜柱填料粒徑5 μm；流動相采用V（甲醇）∶V（水）＝4∶1的甲醇-水混合物，流量1 mL/min；檢測波長254 nm；色譜柱溫度20～25 ℃。

紫外檢測器：ZF-1型，上海強運科技有限公司；核磁共振波譜儀：BRUKER AV400型，Bruker公司。

1.2 合成原理

鄰苯二酚經硫酸二甲酯甲基化反應合成藜蘆醚的反應方程式為：

反應的主要副產物為單甲基化的愈創木酚［24］。

1.3 合成方法和產物分析

采用兩步法合成藜蘆醚。按n（硫酸二甲酯）∶n（氫氧化鈉）=1∶1.05，將所需量的氫氧化鈉配成一定含量的水溶液。第一步：按n（鄰苯二酚）∶n（氫氧化鈉）=1∶2將一部分氫氧化鈉水溶液加入到三口燒瓶中，攪拌冷卻至10 ℃以下，用氮氣置換反應體系，加入鄰苯二酚；控制滴加速率，在0.5 h內將硫酸二甲酯總加入量的80%滴加到反應釜中，控制反應釜溫度低于5 ℃。第二步：將反應釜升至一定溫度，補加剩余的氫氧化鈉水溶液；繼續滴加剩余的20%硫酸二甲酯，滴加期間保持溫度恒定；保溫反應一定時間后，結束反應。

將反應液冷卻至室溫，靜置分出有機層，水相用乙酸乙酯萃取（乙酸乙酯與水相的體積比為1∶3，萃取3次），合并有機層，用蒸餾水洗滌（蒸餾水與有機相的體積比為1∶3），洗至水相呈中性，用無水硫酸鈉干燥。在50 ℃，20 kPa下旋轉蒸出乙酸乙酯，得到無色至微黃色透明油狀產品。稱重并取樣用高效液相色譜（內標法，內標物為苯）測定產物含量，用式（1）計算藜蘆醚的收率（Y）。

式中，mp為產品的實際質量，g；mt為產品的理論質量，g；w為產品中藜蘆醚的質量分數，%。

采用1H NMR方法對產物進行表征。1H NMR表征結果（400 MHz，CDCl3）：δ=6.897～6.961（m，4H，ArH）；δ=3.905（s，6H，CH3—O）。

2 結果與討論

2.1 加料方式對藜蘆醚收率的影響

在相同的物料配比條件下，分別進行了一步法和兩步法合成藜蘆醚的實驗，以考察加料方式對藜蘆醚收率的影響。實驗條件及結果見表1。

表1 實驗條件及結果Table 1 Conditions and results of experiments

由表1可看出，實驗1將氫氧化鈉水溶液和鄰苯二酚一次性加入反應釜，2.0 h內滴加完硫酸二甲酯（控制滴加溫度在5 ℃以下），藜蘆醚的收率為90.03%，產品純度為96.60%（w）。實驗2則采用分步加入氫氧化鈉水溶液和硫酸二甲酯的方法，藜蘆醚的收率高達94.98%，且產品的純度好，無需精制就可用于下一步反應。

2.2 反應溶劑的選擇

由于硫酸二甲酯在堿性水溶液中水解迅速，為避免硫酸二甲酯損耗，考慮將氫氧化鈉水溶液換成氫氧化鈉甲醇溶液，考察不同溶劑對產物純度和收率的影響。反應條件為：氫氧化鈉甲醇溶液中氫氧化鈉的含量為16.81%（w），n（鄰苯二酚）∶n（硫酸二甲酯）∶n（氫氧化鈉） = 1.00∶2.20∶2.31，按照兩步法加入氫氧化鈉甲醇溶液和硫酸二甲酯，加熱沸騰（68 ℃）回流3 h，后處理步驟不變。產品純度為77%（w）左右，藜蘆醚的收率較低（84.48%），需進一步分離提純。而相同條件下，以氫氧化鈉水溶液為縮合劑時，產品純度在90%（w）以上，藜蘆醚的收率也在90%以上。分析其原因，可能是由于硫酸二甲酯在甲醇中的溶解度較小，造成和反應物鄰苯二酚的接觸機會減少。故選擇水作為氫氧化鈉的溶劑。

2.3 正交實驗結果和分析

設計正交實驗考察了物料配比、氫氧化鈉水溶液的含量、第二步反應溫度和保溫時間4種因素對藜蘆醚收率的影響。正交實驗的因素和水平（4因素4水平）見表2，實驗結果見表3，實驗結果分析見表4。

表2 合成藜蘆醚正交實驗的因素和水平Table 2 Factors and levels of orthogonal experiments for the synthesis of DB

由表4可看出，各種因素對藜蘆醚收率的影響大小順序為：物料配比＞保溫時間＞氫氧化鈉水溶液的含量＞第二步反應溫度。對實驗結果匯總分析發現，在實驗范圍內，氫氧化鈉水溶液的含量對藜蘆醚收率影響不大，兩者基本成正比。當氫氧化鈉水溶液的含量為16.67%（w）時，藜蘆醚收率最高，故選擇氫氧化鈉水溶液的含量為16.67%（w）。

表3 正交實驗結果Table 3 Results of the orthogonal experiments

表4 正交實驗結果分析Table 4 Analysis of the orthogonal experiment results

n（硫酸二甲酯）∶n（鄰苯二酚）對產品純度和收率的影響較大，n（硫酸二甲酯）∶n（鄰苯二酚）越高，藜蘆醚的收率越高。n（硫酸二甲酯）∶n（鄰苯二酚）= 2.45時，藜蘆醚的收率可達95%左右，產品純度也在98%（w）以上，故最佳n（硫酸二甲酯）∶n（鄰苯二酚）= 2.45。

藜蘆醚的收率與第二步反應溫度成正比，保溫時間對藜蘆醚收率的影響則呈先增后減的趨勢。保溫時間是較為重要的反應參數，最佳保溫時間為3 h；第二步反應溫度對藜蘆醚收率的影響最小，考慮熱能消耗等問題，第二步反應溫度為80 ℃較適宜。由于鄰苯二酚容易氧化［25］，用氮氣保護有利于減少氧化副產物的生成，單甲醚化中間產物愈創木酚［26-27］的生成也使其抗氧化能力得以加強，但愈創木酚轉變為雙甲醚化產物藜蘆醚的難度卻有所增加。所以，第一步反應時選擇5～10 ℃的溫度進行單甲醚化，然后在較高溫度下進行雙甲醚化，并保溫較長時間才能使反應進行完全且產品收率較高。

2.4 最佳工藝條件下的驗證實驗

由實驗得到合成藜蘆醚的最佳工藝條件為：氫氧化鈉水溶液的含量16.67%（w），n（鄰苯二酚）∶n（硫酸二甲酯）∶n（氫氧化鈉）=1.00∶2.45∶2.57，第二步反應溫度80℃，保溫反應3 h。在該工藝條件下進行驗證實驗的結果見表5。

表5 最佳工藝條件下的驗證實驗結果Table 5 Experimental results under the optimum conditions

由表5可見，兩次平行實驗藜蘆醚的收率都在95%左右，因此，實驗得出的最佳工藝條件的重復性很好。

3 結論

（1） 以鄰苯二酚和硫酸二甲酯為原料合成藜蘆醚，采用分步滴加硫酸二甲酯的方法更有利。

（2） 以水為溶劑比以甲醇為溶劑的效果好，前者的產物純度和收率均高于后者。

（3） 最佳反應條件為：氫氧化鈉水溶液的含量16.67%（w），n（鄰苯二酚）∶n（硫酸二甲酯）∶n（氫氧化鈉）=1.00∶2.45∶2.57，第二步反應溫度80 ℃，保溫時間3 h。在此條件下，藜蘆醚的收率在 95%左右。驗證實驗結果表明，該合成方法穩定、可靠。

［1］ 王成峰，林原斌. Vilsmeier法合成3，4-二甲氧基苯甲醛的研究［J］. 長沙電力學院學報：自然科學版，2004，19（4）：87 - 88.

［2］ 高興文，柳仲庸.合成藜蘆醛的新方法［J］. 化學試劑，1995，17（2）：119.

［3］ 徐冰凌. 藜蘆醛的合成及應用［J］. 湖南化工，1998，28（2）：11 - 13.

［4］ 尤啟冬，孫飄揚.N-甲基高藜蘆胺新合成法［J］. 中國醫藥工業雜志，1994，25（2）：54 - 57.

［5］ Andreina A，Clara B，Paola D B，et al. Phase Transfer Nucleophilic Aromatic Substitution of Chromium Tricarbonyl Complexed Dichloro Benzenes with Alcohols［J］.Gazz Chim Ital，1985，115（10）：555 - 559.

［6］ Sterwin A G. Processes for Substitution of Aromatic Compounds：EP 5732 A1［P］. 1982-08-11.

［7］ 張志德，宮貴貞，張奕奕，等. 鄰苯二甲醚的合成［J］. 精細與專用化學品，2007，15（24）：16 - 18.

［8］ Jong C L，Jong Y Y，Sung H C，et al. Facile Synthesis of Alkyl Phenyl Ethers Using Cesium Carbonate［J］.Synth Commun，1995，25（9）：1367 - 1370.

［9］ 浙江大學. 鄰苯二甲醚的合成方法：中國，201010161432.2［P］. 2010-04-29.

［10］ 張海濱，郭建平. 鄰苯二甲醚的合成改進［J］. 現代農藥，2005，4（3）：15 - 16.

［11］ Bal R，Mayadevi S，Sivasanker S.o-Methylation of Dihydroxybenzenes with Methanol in the Vapour Phase over Alkali-Loaded SiO2Catalysts：A Kinetic Analysis［J］.Org Process Res Dev，2003，7（1）：17 - 21.

［12］ Zhu Xiaomei，Li Xuemei，Jia Mingjun，et al. Vapour-Phase Selectiveo-Methylation of Catechol with Methanol over Ti-Containing Aluminium Phosphate Catalysts［J］.Appl Catal，A，2005，282（1）：155 - 161.

［13］ Zhu Xiaomei，Li Xuemei，Zou Xiujing，et al. Supported Ammonium Metatungstate as Highly Efficient Catalysts for the Vapor-Phaseo-Methylation of Catechol with Methanol［J］.Catal Commun，2006，8（7）：579 - 582.

［14］ Zhang Zhen，Liu Qingbo，Yang Xiangguang，et al. Enhanced Performance in Vaporo-Methylation of Hydroxybenzene over a Noval Kind of Mesoporous Rare Earth Phosphate［J］.Z Phys Chem，2010，224（6）：857 - 864.

［15］ Massah A R，Mosharafian M，Momeni A R，et al.Solvent-Free Williamson Synthesis：An Efficient，Simple，and Convenient Method for Chemoselective Etherification of Phenols and Bisphenols［J］.Synth Commun，2007，37（11）：1807 -1815.

［16］ Vickery E H，Pahler L F，Eisenbraun E J. Selectiveo-Demethylation of Catechol Ethers：Comparison of Boron Tribromide and Iodotrimet Hylsilane［J］.J Org Chem，1979，44（24）：4444 - 4446.

［17］ 賈樹香. 藜蘆醛和3，4-二甲氧基苯乙醛的合成研究［D］. 江蘇：東南大學，2006.

［18］ 北京師范大學. 喹啉類衍生物以及包含其的組合物：中國，200710119982.6［P］.2 007-08-06.

［19］ 溫州醫學院. 6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類衍生物及用途：中國，20081. 0060938.7［P］. 2008-04-08.

［20］ 周凌，周亮. 多巴中間體3，4-二甲基苯甲醛的合成［J］. 化學工程與裝備，2008，137（6）：19 - 21.

［21］ 嘉興宜博生物醫藥科技有限公司. 藜蘆醛合成方法：中國，200910155421.0［P］. 2009-12-14.

［22］ 陜西師范大學. 藜蘆醛無溶劑催化合成法：中國，20091002 3935.0［P］. 2009-09-17.

［23］ 四川闖康藥物化學有限公司. 一種合成藜蘆醛的方法：中國，201110034196.2［P］. 2011-01-31.

［24］ 王成習. 由鄰苯二酚合成愈創木酚的反應過程和動力學研究［J］. 化學反應工程與工藝，2003，19（3）：248 - 253.

［25］ 張俊梅，馮惠生. 過氧化氫氧化鄰苯二酚、對苯二酚反應動力學的研究［J］. 石油化工，2005，34（5）：247 - 249.

［26］ 朱小梅，張敏，吳淑杰，等. SiO2負載偏鎢酸銨催化劑上鄰苯二酚單醚化反應性能［J］. 石油化工，2004，33（增刊）：166 - 167.

［27］ 李雪梅，張文祥，朱小梅，等. 鈦改性Al1P1.30Tix催化劑結構及其鄰苯二酚單醚化反應性能［J］. 石油化工，2004，33（增刊）：1633 - 1635.

A Two-Step Synthesis Method foro-Dimethoxy Benzene

Li Bo，Gao Xingna，Guo Xianghai，Bai Peng
（School of Chemical Engineering，Tianjin University，Tianjin 300072，China）

The synthesis ofo-dimethoxy benzene from catechol(CA) and dimethyl sulfate(DMS) by a two-step methylation process with NaOH aqueous solution as the condensation agent under nitrogen protection which prevented catechol from being oxidated in air was investigated. The effects of water and methanol as the solvents of NaOH on the synthesis were observed，and the results revealed that the product with higher yield and purity were achieved in the NaOH aqueous solution. The influences of the mole ratio of DMS to CA，mass fraction of NaOH solution，reaction time and temperature of the second step reaction on the yield ofo-dimethoxy benzene were investigated by orthogonal design. Under the optimal reaction conditions：n(CA)∶n(DMS)∶n(NaOH) 1.00∶2.45∶2.57，the mass fraction of NaOH 16.67%，temperature 80 ℃ and reaction time 3 h in the second step，the total yield of the producto-dimethoxy benzene could reach 95%. The product was characterized by means of1H NMR.

o-dimethoxy benzene；catechol；dimethyl sulfate；methylation

1000 - 8144（2012）11 - 1293 - 05

TQ 243.2

A

2012 - 06 - 05；［修改稿日期］2012 - 09 - 17。

李博（1988—），女，四川省成都市大邑縣人，碩士生，電話 022 - 27407453，電郵 libo_2010@tju.edu.cn。聯系人： 郭翔海，電話 022 - 27403487，電郵 guoxh@tju.edu.cn。

（編輯 安 靜）