氟伐他汀對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊及血清超敏C反應蛋白的影響

張淑敏 竇萍 尹建華

1.河北省唐山鋼鐵集團有限責任公司醫院神經內科，河北唐山 063020；

2.河北省唐山鋼鐵集團有限責任公司醫院超聲科，河北唐山 063020

氟伐他汀對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊及血清超敏C反應蛋白的影響

張淑敏1竇萍2尹建華1

1.河北省唐山鋼鐵集團有限責任公司醫院神經內科，河北唐山 063020；

2.河北省唐山鋼鐵集團有限責任公司醫院超聲科，河北唐山 063020

目的探討氟伐他汀對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊及血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）的影響。方法選取2011年1～12月我院收治的腦梗死患者109例，隨機分為對照組（54例）和研究組（55例），對照組給予腦梗死常規治療，研究組在此基礎上給予氟伐他汀40mg，每晚1次，口服，連用6個月為1個療程。分別于治療前、后行頸動脈彩色多普勒超聲檢查，檢測頸動脈內膜-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）及頸動脈粥樣硬化斑塊，并計算斑塊數目的變化；采用全自動生化分析儀檢測血清中hs-CRP水平。結果治療6個月后研究組頸動脈IMT較治療前明顯降低，不穩定斑塊數明顯減少，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后研究組hs-CRP濃度較對照組明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論氟伐他汀能降低頸動脈IMT和減少粥樣硬化斑塊的數目，具有穩定斑塊的作用，能夠降低患者的hs-CRP水平，在腦梗死的治療及預防中具有重要意義。

氟伐他汀；腦梗死；頸動脈斑塊；超敏C反應蛋白

頸動脈粥樣硬化是急性腦梗死的常見病因，頸動脈粥樣硬化性不穩定斑塊及在此基礎上的血栓形成是導致腦梗死的重要機制，而作為炎性標志物的C反應蛋白（CRP）對斑塊形成、破裂起到關鍵作用。國內外研究發現，他汀類藥物不僅具有降脂作用，還具有抗炎、抗氧化、改善血管內皮功能、穩定斑塊的作用。本研究通過觀察氟伐他汀對頸動脈粥樣硬化斑塊、超敏C反應蛋白（hs-CRP）的影響，探討其在腦梗死治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1～12月我院收治的腦梗死患者109例，發病3 d內入院，均符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議制訂的動脈粥樣硬化腦梗死診斷標準[1]，經CT和（或）MRI確診為腦梗死。本研究經醫院倫理委員會批準，且所有患者均知情同意。所有研究對象均排除近4周急性心肌梗死、感染性疾病、風濕性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、外周血管疾病、心力衰竭、嚴重胃腸疾病或者有胃腸手術史可能影響藥物吸收者、對他汀類藥物過敏者、應用炎癥和（或）免疫抑制劑者。其中男63例，女46例，年齡45～79歲，將其隨機分為對照組和研究組，對照組54例，研究組55例，兩組神經功能缺損評分、梗死范圍等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組采用抗血小板聚集藥物拜阿司匹林（拜耳公司生產）100mg/d、控制血糖及血壓、疏通血管、保護腦細胞、非他汀類降血脂藥物降血脂、康復理療，必要時用甘露醇脫水治療。治療組在對照組治療的基礎上加用氟伐他汀（北京諾華制藥有限公司生產）40mg/d，睡前口服，連用6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 頸動脈超聲檢查所有患者分別于治療前及治療后6個月進行頸部血管超聲檢查，均由同一位超聲診斷醫師操作，應用美國惠普公司生產的5500型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7～12 MHz，患者取平臥位，下頜部略抬起，頭部偏向檢查對側，以充分暴露視野。依次檢查雙側頸總動脈、分叉處、頸內及頸外動脈顱外段，詳細記錄斑塊位置、數量及回聲特點，評估管腔狹窄程度，內膜至中層厚度（IMT）≥1.0mm且≤1.2mm為內膜增厚，IMT＞1.2mm為斑塊形成[2]。根據斑塊反射聲波所表現的聲學特點分為①不穩定斑塊：斑塊突出于管腔內，呈均勻低回聲或混合性回聲，不伴有聲影；②穩定斑塊：斑塊呈強回聲，可伴有明顯聲影。各組觀測指標：①頸動脈內膜至中層厚度變化；②頸動脈不穩定斑塊及穩定斑塊數量變化情況。

1.3.2 血清hs-CRP測定于入院次日清晨及治療后1、6個月各抽取空腹靜脈血3mL，采用免疫比濁法測定血漿中hs-CRP水平，試劑盒由北京利德曼公司提供，嚴格按照試劑盒說明書操作，正常值為≤5mg/L。

1.4 統計學方法

應用SPSS10.0進行分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后頸動脈IMT的比較

兩組治療前頸動脈IMT比較差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組治療前后頸動脈IMT比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后研究組頸動脈IMT較治療前明顯降低（P＜0.05），與對照組治療后比較，差異亦有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后頸動脈IMT的比較（±s，mm）

表1 兩組治療前后頸動脈IMT的比較（±s，mm）

注：與同組治療前比較，▲P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05

組別例數治療前治療后對照組研究組54 55 1.42±0.13 1.48±0.15 1.40±0.15 1.16±0.13▲*

2.2 兩組治療前后頸動脈斑塊數目的比較

兩組治療前的斑塊數、不穩定斑塊數相比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月后，對照組不穩定斑塊、穩定斑塊數量與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組的不穩定斑塊數、斑塊數量明顯減少，差異有統計學意義（P＜0.05），與對照組治療后比較，差異亦有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后頸動脈斑塊數目的變化（個）

2.3 兩組治療前后hs-CRP水平比較

兩組治療前hs-CRP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后研究組hs-CRP濃度較對照組明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清hs-CRP水平比較（±s，mg/L）

表3 兩組治療前后血清hs-CRP水平比較（±s，mg/L）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別例數治療前治療后1個月6個月對照組研究組54 55 8.8±0.5 8.6±0.4 6.9±0.6 4.8±0.5* 5.4±0.5 3.2±0.3*

2.4 不良反應

治療后，研究組出現輕度肝功能異常3例（加用保肝藥物治療后恢復正常）。

3 討論

頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的獨立危險因素，近年認為頸動脈粥樣硬化性不穩定斑塊及在此基礎上的血栓形成是導致腦梗死的重要機制。Kitamura等[3]報道頸內動脈存在粥樣斑塊發生腦梗死危險是頸內動脈不伴粥樣斑塊者的3倍，存在不穩定斑塊者發生腦梗死的危險增加。一般而言，穩定斑塊由于表面鈣化，不易破裂、脫落，相對發生腦梗死的機會少，且癥狀輕；而不穩定斑塊易破裂、出血及形成血栓，是腦梗死的重要栓子來源，常反復發生腦梗死[4]。近年來大量研究證實，炎癥以及炎性血清標志物在動脈硬化的發生、發展過程中及動脈硬化斑塊由穩定性向不穩定性發展上起著極為重要的作用，與腦梗死的發生密切相關。CRP是機體在炎癥或組織損傷時由肝臟合成的一種急性時相蛋白，其水平高低可反映機體炎癥活動的程度，是機體非特異性炎癥反應的敏感標志物之一，它同時可以損傷血管內皮，導致斑塊破裂，引發腦卒中。Black等[5]研究發現，血清hs-CRP水平反映了體內炎癥反應的強度，過強的缺血性腦卒中的炎癥反應，可導致缺血區梗死范圍的擴大加重腦組織的損傷。hs-CRP不僅可作為組織受損傷后產生的一種非特異性、普遍存在的反應蛋白，而且直接參與了脂質過氧化、內皮細胞功能失常、動脈炎性反應等一系列病理過程。因此，若能阻斷動脈粥樣斑塊及其周圍的炎性反應和脂質過氧化，恢復內皮細胞功能，可使斑塊趨于穩定，避免卒中的發生。

近年研究發現，他汀類藥物除具有調脂作用之外，還有抗炎、抗氧化等多效性作用，能有效改善血管內皮功能，抑制血管平滑肌細胞增殖，抑制血小板血栓形成，穩定斑塊[6]，或縮小斑塊，減少斑塊表面潰瘍，減少炎癥反應和巨噬細胞，逆轉頸動脈斑塊[7]。他汀類調脂藥物是目前已知能通過巨噬細胞發揮抗炎效應降低hs-CRP水平的藥物[8]，但是以腦梗死患者為研究對象的報道很少。近年的基礎和臨床研究均提示，他汀類藥物可以通過減輕炎癥反應、改善內皮細胞功能等來阻止斑塊形成并穩定斑塊[9-10]，但其機制尚未完全明了。他汀類藥物能夠抑制內源性膽固醇的合成，臨床上對降低總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）作用明顯，也能降低三酰甘油，還具有升高高密度脂蛋白和保護腦及血管內膜的作用，因此能延緩、逆轉頸動脈粥樣硬化，并增強斑塊的穩定性。氟伐他汀是一個全合成的降膽固醇藥物，為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可將HMG-CoA轉化為3-甲基-3，5-二羥戊酸。本品的作用部位在肝臟，能抑制內源性膽固醇的合成，降低肝細胞內膽固醇的含量，刺激LDL受體的合成，提高LDL微粒的攝取，降低血漿總膽固醇濃度。但他汀類藥對斑塊的穩定作用不能僅僅以降低LDL水平來解釋，其對斑塊的穩定作用超越降脂效應[11]。

本研究結果顯示，應用氟伐他汀連續治療6個月，與對照組比較，研究組頸動脈IMT較治療前明顯降低，研究組不穩定斑塊數顯著降低，研究組hs-CRP濃度明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），表明氟伐他汀能顯著降低hs-CRP，具有良好的抗炎作用，能改善血管內皮細胞功能，阻止脂質過氧化損傷，從而使不穩定性斑塊轉為穩定性，預防血栓形成。本研究使用常規劑量的氟伐他汀（40 mg/d）治療6個月后未見腎損害、肌源性損害、腦出血等嚴重不良反應出現，僅3例出現輕度轉氨酶升高，加用保肝藥物治療后恢復正常，說明常規劑量的氟伐他汀治療是安全的，不良反應輕而少，耐受性好。

綜上所述，氟伐他汀可以安全、有效地降低hs-CRP水平，改善動脈粥樣硬化斑塊，應盡早在腦梗死高危人群中使用他汀類藥物，能有效預防腦梗死的發生，改善腦梗死患者的預后。

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Effect of Fluvastatin on carotid artery atherosclerotic plaque and serum high sensitivity C-reactive protein of patientsw ith cerebral infarction

ZHANG Shumin1 DOU Ping2 YIN Jianhua1
1.Department of Neurology,Tangshan Steel and Iron Group Company Limited Hospital,Hebei Province,Tangshan 063020,China;2.Department of Ultrasound,Tangshan Steel and Iron Group Company Limited Hospital,Hebei Province, Tangshan 063020,China

ObjectiveTo investigate the effect of Fluvastatin on carotid artery atherosclerotic plaque and serum high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)of patients with cerebral infarction.Methods109 cases of patientswith cerebral infarction in our hospital from January 2011 to December 2011 were selected and randomly divided into the control group (54 cases)and the study group(55 cases).The control group was given conventional treatment of cerebral infarction.Based on this treatment,40 mg Fluvastatin was added to each patient of the study group every night for sixmonths in one course of treatment.Respectively,the examination of carotid color Doppler ultrasound was used to test the carotid artery intimamedia thickness(IMT),the carotid artery atherosclerotic plaques and the patch number change before and after the treatment.Meanwhile,the serum high sensitivity CRP levelswere detected by the automatic biochemical analyzer.ResultsAfter 6 months of treatment,both the carotid IMT and the number of the unstable plaqu of the patients in the study group were significantly decreased(P＜0.05).Compared to the control group,hs-CRP concentration of the study group reduced markedly(P＜0.05).ConclusionFluvastatin can reduce the thickness of carotid IMT,the number of atherosclerotic plaque and the patient's serum high sensitivity CRP levels,and this reagent also has the effect of plaque stability.Altogether Fluvastatin plays a significant role in the treatment and prevention of cerebral infarction.

Fluvastatin;Cerebral infarction;Carotid plaque;High sensitivity C-reactive protein

R743.32

A

1673-7210（2012）11（c）-0074-03

河北省唐山市科技局科學技術研究與發展課題（項目名稱：頸動脈粥樣斑塊及血清超敏CRP與急性腦梗死發病機制關系的研究；項目編號：08130202C）。

張淑敏（1970.5-），女，神經內科副主任醫師，主要從事腦血管病的預防及臨床診治工作。

2012-08-17 本文編輯：張瑜杰）