熱熔擠出法增加布洛芬溶出度并改善磺丁基醚-β-環糊精吸濕性的研究

李林，安富容，王琰（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院藥劑科，上海2 0 0 0 0 1）

熱熔擠出法增加布洛芬溶出度并改善磺丁基醚-β-環糊精吸濕性的研究

李林＊，安富容，王琰#（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院藥劑科，上海2 0 0 0 0 1）

目的：建立增加布洛芬溶出度并改善磺丁基醚-β-環糊精吸濕性的方法。方法：取布洛芬與磺丁基醚-β-環糊精1∶1（W/W）混合，分別采用熱熔擠出法、共研磨法、熱處理法制備固體制劑，測定1 2 0 min內不同方法下布洛芬、物理混合物、熱熔擠出物、共研磨物、熱處理物在0.1 mol·L－1的鹽酸中的溶出度及吸濕1 0 d后1 2 0 min時溶出度的變化情況，并在4 0℃、相對濕度7 5%的恒溫恒濕箱中放置1 0 d進行吸濕性研究。結果：差式掃描量熱分析證實3種方法制備的固體制劑中布洛芬晶體結構均未被破壞；1 2 0 min時熱熔擠出物溶出最快（約9 0%），隨后依次為熱處理物（約8 0%）、共研磨物（約6 0%）、物理混合物（約3 0%）和布洛芬（約2 0%）；吸濕1 0 d后熱熔擠出物1 2 0 min時溶出度變化最?。s5%），物理混合物變化最大（約2 0%）；7 5 h時磺丁基醚-β-環糊精吸濕性最大（約2 2%），熱熔擠出物的吸濕性最?。s5%），布洛芬不吸濕。結論：熱熔擠出法制得的制劑能增加布洛芬的溶出度并改善磺丁基醚-β-環糊精的吸濕性。

熱熔擠出法；布洛芬；磺丁基醚-β-環糊精；溶出度；吸濕性

布洛芬是具有抗炎、鎮痛、解熱作用的非甾體抗炎藥，臨床上用于緩解類風濕性關節炎、骨關節炎、脊柱關節病、痛風性關節炎等急性發作期或持續性的關節腫痛[1]。由于布洛芬難溶于水，常用環糊精包合以增加其水溶性?；嵌』?β-環糊精（SBE-β-CD）是β-環糊精（β-CD）的離子化衍生物，是β-CD與1，4-丁烷磺內酯發生取代反應的產物，其水溶性遠高于β-CD，在水中的溶解度為7 0 g/1 0 0 mL，是β-CD的3 7倍[2]。然而，SBE-β-CD吸濕性強，用它制成固體制劑，極易吸收水分[3]，給制劑的后續操作帶來不利影響，比如顆粒流動性變差、壓片時黏沖、儲存時性狀發生變化、溶出度降低。

筆者利用熱熔擠出（Hot-melt extrusion，HME）法將布洛芬和SBE-β-CD進行強烈的混合與剪切，既增加布洛芬的溶出度，同時又改善SBE-β-CD的吸濕性，開拓SBE-β-CD在固體制劑中的使用途徑。

布洛芬的結構見圖 1；SBE-β-CD的結構見圖2。

圖1 布洛芬的結構Fig 1 Structure of ibuprofen

1 儀器與試藥

ZRS-8 G溶出儀（天津天大天發科技有限公司）；微型混合熱熔擠出儀（美國賽默飛世爾科技（中國）有限公司）；1 2 0 0型高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；KBF2 4 0恒溫恒濕箱（德國Binder公司）；DSC8 2 2 e型差示掃描量熱儀（瑞士Mettler Toledo公司）。

布洛芬原料藥（湖北迅達藥業股份有限公司，批號：0 9 0 8 0 4，含量：9 9.5%）；SBE-β-CD（淄博千匯精細化工有限公司，批號：0 8 0 7 1 1，取代度：5.0～8.0）。

圖2 SBE-β-CD的結構Fig 2 Structure of SBE-β-CD

2 方法與結果

2.1 方法學考察

2.1.1 色譜條件。色譜柱：Zorbax SB C18（2 5 0mm × 4.6 mm，5μm）；流動相：醋酸鈉緩沖液（pH 2.5）-乙腈（4 0∶6 0），流速：1mL·min－1；檢測波長：2 6 3nm；進樣量：2 0μL；檢測器：二極管陣列檢測器。

2.1.2 線性關系考察。取布洛芬適量，以乙醇溶解并以流動相稀釋，制備濃度分別為1 0、1 5 0、3 0 0、4 5 0、6 0 0、7 5 0μg·mL－1的系列標準溶液，分別精密量取2 0μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積（A）對布洛芬濃度（c）進行線性回歸，得回歸方程為：A＝2.2 0 1 4 c－2.6 9 9 7（r＝0.9 9 9 9），表明布洛芬的線性范圍為1 0～7 5 0μg·mL－1。

2.1.3 重復性和精密度試驗。取5 0 0μg·mL－1布洛芬溶液，連續進樣5次，連續5 d進樣，分別考察重復性和中間精密度。結果，重復性的RSD＝0.9 6%，中間精密度的RSD＝1.5 7%，說明重復性和中間精密度均良好。

2.1.4 回收率試驗。取濃度為5mg·mL－1的布洛芬乙醇液0.8、1.0、1.2 mL，分別置于1 0 mL量瓶中，分別加入5 mg·mL－1SBE-β-CD水溶液1 mL，加流動相稀釋至刻度，使布洛芬濃度分別為4 0 0、5 0 0、6 0 0μg·mL－1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計算布洛芬的回收率。結果，低、中、高濃度下布洛芬的回收率分別為（9 9.2±0.7 7）%、（1 0 0.5 7±1.6 6）%、（9 9.4 7±1.0 7）%（n＝3）。

2.2 樣品制備

采用熱熔擠出法制備布洛芬和SBE-β-CD的熱熔擠出物，同時以共研磨法、熱處理法制備樣品，測定并比較樣品的吸濕性和溶出度，考察熱熔擠出工藝的作用。

熱熔擠出物：根據文獻[3]，取1 0g布洛芬和1 0g SBE-β-CD，混勻，將混合物加入到熱熔擠出儀中，設定溫度為9 0℃，高于布洛芬的熔點（熔點為7 5℃），螺桿轉速為3 0 r·min－1，扭矩為2 0 N·cm。物料經由機頭?？滓詶l狀物形狀擠出，真空干燥箱內室溫冷卻，粉碎，過8 0目篩即得。

共研磨物：取1 0 g布洛芬和1 0 g SBE-β-CD，混勻，將混合物放入研缽中研磨3 0 min，即得。

熱處理物：取1 0 g布洛芬和1 0 g SBE-β-CD，混勻，置9 0℃烘箱3 0 min，取出置于真空干燥箱內放冷，粉碎，過8 0目篩即得。

2.3 熱熔穩定性

由于熱熔擠出法的溫度為9 0℃，所以要考察布洛芬在這種條件下的熱穩定性。取布洛芬和SBE-β-CD各1 0 g混勻，取出5 g物理混合物備用。另1 5 g物理混合物經熱熔擠出工藝制備熱熔擠出物。分別取物理混合物和熱熔擠出物，制備成濃度為5 0 0μg·mL－1的溶液，注入液相色譜儀測定，結果物理混合物和熱熔擠出物的含量占標示量百分率分別為（9 9.5 7±1.5 1）%和（9 8.8 9±1.8 8）%。結果表明，熱熔擠出法未對布洛芬的含量造成影響。

2.4 差示掃描量熱分析

取布洛芬、SBE-β-CD、熱熔擠出物、熱處理物和共研磨物適量，分別置于差示掃描量熱儀的鋁坩堝內，以空鋁坩堝為參比，以2 0℃·min－1的速率，從5 0℃掃描到3 0 0℃，結果見圖3。

圖3 差示掃描量熱分析圖A.布洛芬；B.SBE-β-CD；C.熱熔擠出物；D.熱處理物；E.共研磨物Fig 3 Differential scanning calorimetry thermograms A.ibuprofen；B.SBE-β-CD；C.hot-melt extruder；D.heat-treater；E.co-grounder

由圖3可見，布洛芬熔點處的吸熱峰在各樣品中均未消失，證明布洛芬的晶體結構仍然存在，布洛芬與SBE-β-CD均未形成包合物。布洛芬溶出度的改變是因為熱熔擠出法的溫度將布洛芬融化，由于其強剪切和混合作用，使布洛芬分子高度分散并和SBE-β-CD分子相互緊密結合，比表面積增大而使其溶出度增加。

2.5 溶出度考察

取布洛芬2 0 0 mg，物理混合物、熱熔擠出物、共研磨物和熱處理物各4 0 0 mg（均含布洛芬2 0 0 mg），分別進行溶出度試驗。參照2 0 1 0年版《中國藥典》（二部）附錄Ⅹ第一法籃法[4]，轉速為1 0 0 r·min－1，溶出介質為0.1 mol·L－1鹽酸溶液9 0 0 mL，溫度（3 7±0.5）℃。在5、1 0、1 5、3 0、4 5、6 0、7 5、9 0、1 0 5、1 2 0min時分別取樣，溶液經0.4 5 μm微孔濾膜過濾后，注入液相色譜儀測定，計算溶出度，結果見圖4。

圖4 不同方法的樣品溶出度曲線Fig 4 Drug release profiles of formulations prepared by different methods

由圖4可見，熱熔擠出物溶出最快，隨后依次為熱處理物、共研磨物、物理混合物和布洛芬，1 2 0 min時累積溶出度依次約為9 0%、8 0%、6 0%、3 0%、2 0%。在溶出度試驗之前的溶解度試驗表明，布洛芬在0.1mol·L－1鹽酸中的溶解度僅為4 8μg·mL－1，而熱熔擠出物的溶解度＞0.7 mg·mL－1。熱熔擠出法使布洛芬高度分散，增加了比表面積，提高了溶解度和溶出度，而熱處理和共研磨未達到那樣的程度。結果表明，SBE-β-CD能增加布洛芬的溶出，SBE-β-CD與布洛芬結合的程度越高，增溶的效果越好。

2.6 吸濕性考察

取布洛芬、SBE-β-CD各2 0 0mg，物理混合物、熱熔擠出物、共研磨物和熱處理物各4 0 0 mg，精密稱重，置敞口的西林瓶中，在4 0℃、相對濕度7 5%的恒溫恒濕箱中放置1 0 d，每天取出稱重，計算樣品增重百分率。7 5 h時的吸濕性結果見圖5。

圖5 不同方法的樣品吸濕性曲線Fig 5 Moisture absorption curves of formulations prepared by different methods

由圖5可見，布洛芬原料藥不吸濕，SBE-β-CD吸濕性最大（約2 2%），熱熔擠出物的吸濕性最?。s5%），這是因為熱熔擠出工藝使布洛芬和SBE-β-CD混合結合得緊密，SBE-β-CD的強吸濕性被布洛芬減?。粺崽幚砦?、共研磨物、物理混合物中二者的結合程度依次減小，因而其吸濕性也依次增加。

第1 0天將取出的物理混合物、熱熔擠出物、共研磨物和熱處理物按溶出度方法測定吸濕后樣品的溶出度，結果見圖6。

圖6 不同方法制備樣品吸濕10d后的溶出度曲線Fig 6 Drug release profiles of formulations prepared by different methods after moisture absorption for 10days

由圖6可見，熱熔擠出物的溶出度與0天時比較變化最小（約5%），物理混合物變化最大（約2 0%）。樣品吸濕的性能正好與溶出度相反，即越容易吸濕的樣品，溶出度越差。這是因為吸濕引起樣品聚集成團，比表面積減小，溶出度降低。

以上結果說明了熱熔擠出工藝可以將布洛芬和SBE-β-CD混合均勻，結合緊密，分子間相互鑲嵌，改變了布洛芬溶出度差、SBE-β-CD吸濕性強的特點，使布洛芬/SBE-β-CD熱熔擠出物滿足溶解度好、吸濕性弱的要求，適合制劑的制備。

3 討論

本文中布洛芬和SBE-β-CD的投料比為1∶1（W/W），制成的熱熔擠出物顯然不是環糊精常制備的包合物。從理論上講，制成包合物所需主客分子比至少為1∶1（摩爾比），按照分子量計算，布洛芬和SBE-β-CD的投料比應當至少為1∶1 0（W/W），所以按本文的投料比，最多只可能有1 0%的布洛芬被包合[5]。筆者前期設定布洛芬和SBE-β-CD的投料比分別為1∶1、1∶2和2∶1（W/W），測得的2 4 h的吸濕率和4 5 min時的溶出度分別為：4.1%和7 0%（1∶1）、1 3.5%和8 5%（1∶2）、2.5%和4 0%（2∶1）。可見SBE-β-CD的比例提高顯然會增加布洛芬的溶出，但是SBE-β-CD量太多會使吸濕性的改善不明顯。因此，本文選擇的投料比為1∶1（W/W）。

在溶出度試驗中，本文溶出介質的選擇不是按照《中國藥典》要求的磷酸鹽緩沖液，而是用0.1 mol·L－1鹽酸。這是因為布洛芬結構中含羧基，在磷酸鹽緩沖液中易溶，用不同方法制備的布洛芬/SBE-β-CD樣品在磷酸鹽緩沖液溶出度均較好，難以區分它們之間溶出度的差別。因此，參照《中國藥典》中布洛芬同類藥酮洛芬的溶出度標準，以0.1 mol·L－1鹽酸為溶出介質，能更好地區分不同制備方法的差別。

SBE-β-CD增溶作用強、腎毒性低、溶血性小，是一種優良的增溶劑，多應用于注射劑中；由于易吸濕而限制了它在固體制劑中的使用。本研究通過熱熔擠出工藝，降低SBE-β-CD的吸濕性，為SBE-β-CD在固體制劑中的使用提供了參考。

[1] 商 闖，楊更亮.布洛芬緩釋片的人體生物等效性研究[J].中國藥房，2 0 0 8，1 9（2 0）：1 5 5 3.

[2] 張春紅，葉雪梅，吳繼禹.磺丁基醚-β-環糊精在更昔洛韋滴眼液制備中的應用[J].中國藥師，2 0 1 0，1 3（5）：6 7 6.

[3] Mamoru F，Dave AM，Nicholas AP，et al.Influence of sulfobutyl ether β-cyclodextrin（Captisol?）on the dissolution properties of a poorly soluble drug from extrudates prepared by hot-melt extrusion[J].International Journal of Pharmaceutics，2 0 0 8，3 5（1-2）：1 8 8.

[4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S]：2 0 1 0年版.北京：中國醫藥科技出版社，2 0 1 0：附錄8 5.

[5] 王安娜，桑艷雙，寧 婷，等.磺丁基醚-β-環糊精對布洛芬的增溶作用考察[J].中國藥劑學雜志，2 0 0 8，6（5）：2 8 3.

Increase of the Dissolution of Ibuprofen and Improvement of Hygroscopicity of Sulfobutyl Ether-β-cyclodextrin by Hot-melt Extrusion Method

LI Lin，AN Fu-rong，WANG Yan
（Dept.of Pharmacy，Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 2 0 0 0 0 1，China）

OBJECTIVE：To establish the method for increasing ibuprofen dissolution and improving hygroscopicity of sulfobutyl ether-β-cyclodextrin.METHODS：Ibuprofen mixed with sulfobutyl ether-β-cyclodextrin（1∶1，W/W），and hot-melt extrusion method，co-grinding method and heat treatment were used to prepare solid preparation.The dissolutions and change of 1 0d after hygroscopicity of ibuprofen，physical mixture，co-grinder，heat treatment material and hot-melt extrusion material in 1 2 0min were determined，and hygroscopicity study was carried out after they were set in constant temperature and humidity box（at 4 0℃，relative humidity of 7 5%）for 1 0d.RESULTS：Differential scanning calorimetry analysis confirmed that the structure of ibuprofen crystal was not destroyed in solid preparations prepared by 3kinds of methods；hot-melt extrusion material dissolved the most quickly in 0.1mol·L－1hydrochloric acid in 1 2 0min（about 9 0%），followed by heat treatment material（about 8 0%），co-grinder（about 6 0%），physical mixture（about 3 0%）and ibuprofen（about 2 0%）；1 0d after hygroscopicity，the dissolution of hot-melt extrusion material in 1 2 0min changed the least（about 5%），and physical mixture changed the most（about 2 0%）.The hygroscopicity of sulfobutyl ether-β-cyclodextrin was the highest in 7 5h（about 2 2%），that of hot-melt extrusion material was the lowest（about 5%），ibuprofen didn’t showed hygroscopic characteristics.CONCLUSION：The formulations prepared by hot-melt extrusion can increase the dissolution of ibuprofen and improve the hygroscopicity of sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin.

Hot-melt extrusion method；Ibuprofen；Sulfobutyl ether-β-cyclodextrin；Dissolution；Hygroscopicity

R9 4 4.9；R9 7 1+.1

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）3 3-3 1 1 7-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.3 3.1 7

＊藥師。研究方向：醫院藥學。電話：0 2 1-5 8 7 5 2 3 4 5-2 0 6 9。E-mail：gww7 3 1@1 6 3.com

#通訊作者：主管藥師。研究方向：醫院藥學。電話：0 2 1-5 8 7 5 2 3 4 5-3 3 4 7。E-mail：wq0 9 1 6@1 2 6.com

2 0 1 1-0 9-0 8

2 0 1 1-1 0-1 7）