注射用硫噴妥鈉質量標準的探討

王巨才，袁利杰，余振喜

（1.海南省藥品檢驗所，海口5 7 0 2 1 6；2.河南省食品藥品檢驗所，鄭州4 5 0 0 0 3；3.中國食品藥品檢定研究院，北京 1 0 0 0 5 0）

注射用硫噴妥鈉質量標準的探討

王巨才1＊，袁利杰2，余振喜3#

（1.海南省藥品檢驗所，海口5 7 0 2 1 6；2.河南省食品藥品檢驗所，鄭州4 5 0 0 0 3；3.中國食品藥品檢定研究院，北京 1 0 0 0 5 0）

目的：對注射用硫噴妥鈉的質量標準進行探討。方法：通過對注射用硫噴妥鈉現有質量標準的分析，結合國外藥典中本品種的質量標準及相關參考文獻，對我國現行標準中“鑒別”、“檢查”和“含量測定”項下等有待商榷和提高之處進行探討。結果與結論：建議在“鑒別”項下增加紅外光譜鑒別項、刪減部分理化鑒別項，在“檢查”項中用高效液相色譜法代替薄層色譜法對有關物質進行檢查，在“含量測定”項中根據中國食品藥品檢驗研究院提供的對照品情況進行相應修訂。所提出的建議可為全面評價注射用硫噴妥鈉的質量和完善其質量標準提供借鑒和參考。

注射用硫噴妥鈉；質量標準；探討；建議

硫噴妥鈉為超短時作用的巴比妥類藥物，臨床常用于靜脈麻醉、誘導麻醉、基礎麻醉、抗驚厥及復合麻醉。硫噴妥鈉為淡黃色粉末，化學名為（±）-5-乙基-5-（1-甲基丁基）-2-硫代巴比酸鈉。硫噴妥鈉和/或其制劑在《美國藥典》（USP）3 4版[1]、《英國藥典》（BP）2 0 1 1年版[2，3]、《歐洲藥典》（EP）7.0版[4]和日本藥局方（JP）1 5版[5]中均有收載。《中國藥典》（ChP）1 9 5 3年版二部[6]收載了硫噴妥鈉原料，沒有收載其制劑；從1 9 6 6年版至2 0 1 0年版的ChP二部[7～14]等8部藥典中均沒有收載硫噴妥鈉原料，只收載了其制劑注射用硫噴妥鈉（TSI）。

在日常的藥品檢驗工作中，筆者發現2 0 1 0年版ChP二部TSI質量標準中存在幾處有待商榷和需要提高之處。因此，本文在此質量標準的基礎上，結合國外藥典和相關參考文獻[15～17]，對本品質量標準中“鑒別”項、“檢查”項和“含量測定”項中有待商榷和需要提高之處進行分析闡述，并提出了修訂意見和建議，希望能為TSI產品質量的客觀評價及其質量標準的完善和提高提供有益的借鑒和參考。

1 鑒別

綜合現行版國外藥典和歷版ChP二部收載的TSI質量標準，其“鑒別”項按原理可分為5類：①根據硫噴妥的熔點進行鑒別；②利用硫噴妥的紅外（IR）光譜圖進行鑒別；③巴比妥類化合物的共性反應；④含硫化合物的沉淀反應；⑤鈉鹽的鑒別反應。各國藥典對本品采用的鑒別方法見表1。

表1 國內、外藥典中TSI的鑒別方法Tab 1 Identification of TSI in domestic and foreign pharmacopeia

從上述幾種鑒別試驗可以看出，③和④是以某類化合物的共性特征進行的化學鑒別試驗，只能證明是某一類藥物，而不能證實是哪一種藥物，不具有專屬性；且化學鑒別試驗產生的呈色和沉淀等結果相對較難判斷，人為造成的因素較多，同時對環境也會造成一定程度的污染。而②紅外光譜鑒別法具有專屬性強、應用范圍廣、突出整體性、提供信息多、制備方法多、儀器普及率高和操作簡單快速等諸多優點。鑒于此，建議參考USP和BP，在現行TSI質量標準“鑒別”項下增加“紅外光譜鑒別”項，刪減部分“理化鑒別”項。具體操作即刪除②和③這2項專屬性不強的“理化鑒別”項，增加“取鑒別①項下1 0 5℃干燥后的殘渣，其紅外光譜圖應與硫噴妥對照品的紅外光譜圖或對照圖譜（《藥品紅外光譜集》8 7 1圖）[15]一致”這一“紅外光譜鑒別”項。但需要提出的是，《藥品紅外光譜集》中標示為硫噴妥鈉（8 7 1圖）的紅外光譜圖實際上就是硫噴妥的紅外光譜圖[16]。這樣對“鑒別”項的修訂也符合藥物鑒別的發展方向，即“儀器鑒別方法占主導；廣泛采用紅外光譜鑒別；鑒別方法簡練，專屬性強；平均每個品種收載2～3個鑒別方法”。

2 檢查

1 9 7 7～2 0 0 5歷年版ChP二部TSI檢查項下均未收載“有關物質”項，2 0 1 0年版ChP二部該品種檢查項下新增了“有關物質”項，即參考BP中硫噴妥鈉和TSI“有關物質檢查”項下的方法，采用薄層色譜（TLC）法檢查TSI中的雜質。除BP外，在國外主要藥典中，USP3 4版采用TLC法檢查硫噴妥鈉原料中的一般雜質（Ordinary impurities），但TSI項下未收載“有關物質檢查”項；JP 1 5版采用高效液相色譜（HPLC）法對硫噴妥鈉原料和TSI中的有關物質進行檢查。TSI作為臨床靜脈用麻醉藥品，應該增加“有關物質檢查”項。鑒于TLC法分離效能低、重現性差、斑點易擴散、精密度和靈敏度不高，對有關物質的檢查存在一定的局限性；而HPLC法因其分辨率和靈敏度高、分析速度快、應用范圍廣而成為有關物質檢查的主要手段。因此，建議參考JP1 5版中硫噴妥鈉原料和TSI“有關物質檢查”項下的方法，結合國內產品的工藝流程，用HPLC法代替TLC法，對TSI中的有關物質進行檢查，以便更好地對產品質量進行評價，從而保證本品臨床應用的安全和有效。

3 含量測定

在國內、外藥典中，多采用重量法或紫外-分光光度（UV）法測定TSI中硫噴妥或硫噴妥鈉的含量，其中在UV法中使用的對照品有硫噴妥和硫噴妥鈉。國內、外藥典中TSI的含量測定方法詳見表2。

表2 國內、外藥典中TSI的含量測定方法Tab 2 Methods for the content determination of TSI in domestic and foreign pharmacopeia

重量分析法由于操作煩瑣、耗時較長和靈敏度較低等缺點，在藥物含量測定中已經很少應用。而UV法具有操作簡便快速、儀器設備簡單、靈敏度高和有一定的選擇性等優點，因此廣泛用于藥物制劑的含量測定。ChP二部從1 9 9 0年版開始，TSI“含量測定”項下便舍棄了重量法采用了UV法。不過值得注意的是，雖然都采用了UV法測定TSI中硫噴妥鈉的含量，但ChP1 9 9 0年版、1 9 9 5年版和2 0 0 0年版二部中用到的對照品都是硫噴妥，而ChP2 0 0 5年版、2 0 1 0年版二部用到的對照品是硫噴妥鈉。理論上講，無論采用哪種對照品，含量測定計算的結果應該是一致的，但筆者認為ChP2 0 0 5年版和2 0 1 0年版二部中TSI“含量測定”項的描述有不妥之處。在這2版藥典中均這樣描述：“取裝量差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當于硫噴妥鈉0.2 5 g）……；另取硫噴妥鈉對照品適量……。每1 mg硫噴妥鈉相當于1.0 9 1 mg的C11H17N2NaO2S。”經查證，硫噴妥鈉的分子式正是C11H17N2NaO2S，因此，“每1 mg硫噴妥鈉相當于1.0 9 1 mg的C11H17N2NaO2S”的描述前后相互矛盾。鑒于中國食品藥品檢定研究院發放的該品種的對照品是硫噴妥（批號：1 0 0 1 4 3-9 1 0 1），不是硫噴妥鈉，因此，借鑒ChP1 9 9 0年版、1 9 9 5年版和2 0 0 0年版及USP3 4版和JP1 5版，原文可以描述為：“另取硫噴妥對照品適量……。每1 mg硫噴妥相當于1.0 9 1 mg的C11H17N2NaO2S。”因為，硫噴妥鈉與硫噴妥的分子量之比是1.0 9 1。當然，如果中國食品藥品檢定研究院能提供硫噴妥鈉對照品，原文只要刪去“每1 mg硫噴妥鈉相當于1.0 9 1 mg的C11H17N2NaO2S”這一句描述即可。

4 討論

（1）USP、BP和JP等國外藥典中，在收載硫噴妥鈉制劑的同時都收載了硫噴妥鈉原料，而ChP2 0 1 0年版二部只收載了TSI，卻沒有收載硫噴妥鈉原料。建議參考國外藥典，在ChP再版時，增加硫噴妥鈉原料這一品種。

（2）建議ChP再版時，在TSI鑒別項下刪除②和③項專屬性不強的“理化鑒別”項，增加硫噴妥的“紅外光譜鑒別”項。

（3）由于注射劑對安全性要求較高，建議參考JP1 5版中硫噴妥鈉和TSI“有關物質檢查”項下的方法，結合國內產品工藝流程，在ChP再版時，用HPLC法取代TLC法對TSI中的有關物質進行檢查，以便更好地對本品質量進行評價。

（4）鑒于現行TSI質量標準中“含量測定”項的錯誤描述，建議ChP再版時根據中國食品藥品檢定研究院提供對照品（硫噴妥或硫噴妥鈉）的情況對此進行相應的修訂。

[1] The United States Pharmacopeial Convention.United States Pharmacopeia Thirty-Fourth Revision[S].Volume 3.Baltimore：United Book Press Inc.，2 0 1 0：4 4 1 7-4 4 1 8.

[2] British Pharmacopoeia Commission.British Pharmacopoeia 2 0 1 1[S].Volume Ⅱ.London：the Stationary Office，2 0 1 0：2 1 2 6-2 1 2 7.

[3] British Pharmacopoeia Commission.British Pharmacopoeia 2 0 1 1[S].Volume Ⅲ.London：the Stationary Office，2 0 1 0：3 2 6 2.

[4] European Directorate for the Quality of Medicine&HealthCare.European Pharmacopoeia 7.0[S].Volume 2.Strasbourg，France：Directorate for the Quality of Medicine&Health Care of the Council of Europe，2 0 1 0：3 0 7 7-3 0 7 8.

[5] Society of Japanese Pharmacopoeia.Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition[S].Tokyo：Society of Japanese Pharmacopoeia，2 0 0 6：1 1 6 6-1 1 6 8.

[6] 中央人民政府衛生部.中華人民共和國藥典[S].1 9 5 3年版.北京：商務印書館出版社，1 9 5 3：2 2 7-2 2 8.

[7] 中華人民共和國衛生部藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].1 9 6 3年版.北京：人民衛生出版社，1 9 6 4：5 8 1-5 8 2.

[8] 中華人民共和國衛生部藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].1 9 7 7年版.北京：人民衛生出版社，1 9 7 9：3 1 9-3 2 0.

[9] 中華人民共和國衛生部藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].1 9 8 5年版.北京：化學工業出版社、人民衛生出版社，1 9 8 5：2 6 5-2 6 6.

[1 0] 中華人民共和國衛生部藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].1 9 9 0年版.北京：化學工業出版社、人民衛生出版社，1 9 9 0：3 2 3-3 2 4.

[1 1] 中華人民共和國衛生部藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].1 9 9 5年版.北京：化學工業出版社、廣東科技出版社，1 9 9 5：4 3 2-4 3 3.

[1 2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].2 0 0 0年版.北京：化學工業出版社，2 0 0 0：4 3 5-4 3 6.

[1 3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].2 0 0 5年版.北京：化學工業出版社，2 0 0 5：3 6 7.

[1 4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].2 0 1 0年版.北京：中國醫藥科技出版社，2 0 1 0：5 0 3-5 0 4.

[1 5] 國家藥典委員會.藥品紅外光譜集（第二卷）[S].2 0 0 0年版.北京：化學工業出版社，2 0 0 0：1 8 7.

[1 6]余振喜，岳志華，程奇蕾，等.《藥品紅外光譜集》中硫噴妥鈉的紅外光譜值得商榷[J].中國藥事，2 0 0 9，2 3（2）：1 3 7.

[1 7] 夏東亞，許霽虹，王 彥，等.丙泊酚與硫噴妥鈉混合液中兩成分含量的穩定性觀察[J].中國藥師，2 0 0 7，1 0（9）：8 8 1.

Discussion on Quality Standard of Thiopental Sodium for Injection

WANG Ju-cai（Hainan Provincial Institute for Drug Control，Haikou 5 7 0 2 1 6，China）
YUAN Li-jie（Henan Provincial Institute of Food and Drug Control，Zhengzhou 4 5 0 0 0 3，China）
YU Zhen-xi（National Institute for Food and Drug Control，Beijing 1 0 0 0 5 0，China）

OBJECTIVE：To discuss the quality standard of Thiopental sodium for injection（TSI）.METHODS：Through analyzing the current quality standard of TSI，combined with the quality standard of the variety stated in foreign pharmacopeia and related literatures.Some aspects of“identification”，“detection”and“content determination”need to be improved and were open to question.RESULTS&CONCLUSIONS：It is suggested to add IR spectrometry and cancel physiochemical identification in term of“identification”；HPLC instead of TLC for the detection of related substance in term of“detection”；quality standard should be revised in accordance with substance control supplied by National Institute for Food and Drug Control.The suggestions provide useful reference for complete evaluation and the improvement of the quality standard of TSI.

Thiopental sodium for injection；Quality standard；Discussion；Suggestion

R9 2 7.2

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）3 3-3 1 3 1-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.3 3.2 3

＊副主任藥師。研究方向：藥品檢驗和藥物分析。電話：0 8 9 8-6 6 8 3 2 9 0 8。E-mail：wangjucai@1 2 6.com

#通訊作者：副研究員。研究方向：藥品檢驗和質量標準。電話：0 1 0-6 7 0 9 5 3 1 9。E-mail：pf7 6 0 8 2 3@sina.com

2 0 1 1-0 9-1 5

2 0 1 1-1 0-1 8）