毛細管氣相色譜法檢查鹽酸美普他酚原料藥中1 0種殘留溶劑

蘇暢，趙云麗，孫婷，于治國（沈陽藥科大學藥學院，沈陽1 1 0 0 1 6）

毛細管氣相色譜法檢查鹽酸美普他酚原料藥中1 0種殘留溶劑

蘇暢＊，趙云麗，孫婷，于治國#（沈陽藥科大學藥學院，沈陽1 1 0 0 1 6）

目的：建立了測定鹽酸美普他酚原料藥中正己烷、正庚烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、甲苯和乙苯1 0種溶劑殘留量的分析方法。方法：采用毛細管氣相色譜法，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，丙酮為內標。色譜柱為DB-WAX，進樣口溫度為2 5 0℃，氫火焰離子化檢測器溫度為2 5 0℃，程序升溫。結果：1 0種殘留溶劑在考察的濃度范圍內線性關系良好，r為0.9 9 8 1～0.9 9 9 9；平均加樣回收率為9 4.7%～1 0 6.0%（RSD＝1.2%～4.0%）。結論：該方法操作簡單、方法靈敏、結果準確，可用于鹽酸美普他酚原料藥中殘留溶劑檢查。

鹽酸美普他酚；毛細管氣相色譜法；殘留溶劑

美普他酚化學結構與嗎啡相似，是μ1選擇性激動藥，屬于阿片類鎮痛藥。目前臨床使用的阿片類鎮痛藥大多伴有成癮性，與之相比，美普他酚具有副作用小、無成癮性的特點，是嗎啡、杜冷丁、曲馬多等理想的替代品[1]。鹽酸美普他酚（MH）是美普他酚的鹽酸鹽，其在合成過程中使用了正己烷、正庚烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、乙苯、甲苯等二類和三類有機溶劑[2]。為有效控制藥品質量，保證用藥的安全性，筆者按照《中國藥典》（2 0 1 0年版）二部[3]中關于有機溶劑殘留量測定的相關技術規范，并參考有關文獻[4～6]采用毛細管氣相色譜法，以丙酮為內標，以N，N-二甲基甲酰胺（DMF）為溶劑，同時測定以上1 0種溶劑的殘留量。結果表明，該方法操作簡單、方法靈敏、結果準確，可用于MH原料藥中殘留溶劑檢查。

1 儀器與試藥

7 8 9 0 A氣相色譜儀、氫火焰離子化檢測器（FID）（美國安捷倫公司）；BP1 1 0 S電子天平（德國賽多利斯集團）。

MH原料藥（沈陽藥科大學有機化學實驗室提供，批號：0 9 0 9 2 0、0 9 0 9 2 2、0 9 0 9 2 5，純度：9 9.7%、9 9.9%、9 9.7%）；正己烷、正庚烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、乙苯、甲苯、DMF、丙酮（色譜純，天津市康科德化學試劑有限公司）。

2 方法與結果

＊碩士研究生。研究方向：中、西藥質量標準。E-mail：suchang 1 9 8 6 0 4 0 2@1 2 6.com

#通訊作者：教授，博士。研究方向：中藥復方藥動學及質量控制。電話：0 2 4-2 3 9 8 6 2 9 5。E-mail：yzg-cnn@1 6 3.com

2.1 色譜條件

色譜柱：DB-WAX（3 0m×0.3 2mm，0.2 5μm）；進樣口溫度：2 5 0℃；程序升溫，柱溫：4 0℃維持7 min，以4 0℃·min－1的速率升至1 8 0℃，維持2 min；FID檢測器溫度：2 5 0℃；進樣體積：1 μL；分流比：5 0∶1；載氣：氮氣；流速：1.0 mL·min－1。

2.2 溶液的制備

2.2.1 內標溶液。精密稱取丙酮3 2 5.1mg，置于5 0mL量瓶中，用DMF稀釋至刻度，搖勻，作為內標貯備液。精密量取貯備液2.5 mL，置于2 0 0 mL量瓶中，用DMF稀釋至刻度，搖勻，即得，其濃度為8 1.3 μg·mL－1。

2.2.2 對照品貯備液。精密稱取正己烷3 0.0mg、正庚烷4 9 6.1mg、四氫呋喃7 5.6mg、乙酸乙酯4 8 4.8mg、甲醇2 9 7.2 mg、異丙醇5 2 7.5 mg、乙醇5 0 0.0 mg、乙腈4 3.6 mg、乙苯1 6 0.1 mg、甲苯9 1.5 mg，置于同一5 0 mL量瓶中，用內標溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品貯備液Ⅰ。精密量取此貯備液2 mL，置于1 0 0 mL量瓶中，用內標溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品貯備液Ⅱ。

2.2.3 供試品溶液。取MH原料藥約0.2 g，精密稱定，置于1 0 mL量瓶中，用內標溶液溶解、振搖、稀釋至刻度，即得。

2.2.4 對照品溶液。精密量取對照品貯備液Ⅰ0.1mL，置于1 0 mL量瓶中，用內標溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.3 系統適用性試驗

取空白（DMF）和“2.2”項下對照品溶液和供試品溶液，進樣分析，記錄色譜。結果表明上述1 0種溶劑分離良好，理論板數不低于5 0 0 0，色譜詳見圖1。

2.4 線性關系考察

圖1 氣相色譜圖A.空白；B.對照品；C.供試品；1.正己烷；2.正庚烷；3.丙酮；4.四氫呋喃；5.乙酸乙酯；6.甲醇；7.異丙醇；8.乙醇；9.乙腈；1 0.甲苯；1 1.乙苯Fig 1 GC chromatograms A.blank sample；B.substance control；C.test sample；1.n-hexane；2.n-heptane；3.acetone；4.tetrahydrofuran；5.ethylacetate；6.methanol；7.isopropanol；8.ethanol；9.acetonitrile；1 0.toluene；1 1.phenylethane

精密量取對照品貯備液Ⅱ2.5、3.5、5.0、7.5、1 0.0 mL，分別置于1 0 mL量瓶中，用內標溶液稀釋至刻度，搖勻。進樣分析，每一濃度進樣2次，以被測溶劑與丙酮峰面積比值平均值為縱坐標（Y），被測溶劑濃度為橫坐標（X），進行回歸分析，結果見表1。

表1 10種殘留溶劑的線性關系結果（n＝5）Tab 1Linear relationship of 10residual solvents（n＝5）

2.5 精密度和重復性試驗

取對照品溶液連續進樣6次，計算正己烷、正庚烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙苯與丙酮峰面積比值的RSD分別為1.2%、1.2%、2.4%、0.4%、0.8%、0.5%、0.4%、2.0%、1.2%、1.0%，表明方法精密度良好。

取MH原料藥（批號：0 9 0 9 2 5），分別制備供試品溶液6份，進樣分析，結果，檢出乙醇殘留量為0.1 6%（RSD＝0.9%），其他溶劑均未檢出，表明方法重復性良好。

2.6 加樣回收率試驗

取MH原料藥（批號：0 9 0 9 2 5）約0.2 g，精密稱定，置于1 0 mL量瓶中，共9份，分別精密加入對照品貯備液Ⅱ2.5、5.0、7.5 mL，各3份，用內標溶液溶解并振搖、稀釋至刻度。進樣分析，每一濃度對照溶液連續進樣3次，以平均峰面積比值計算各溶劑含量。扣除樣品中已知溶劑的殘留量，以測得量與加入量相比較計算回收率，結果見表2。

2.7 溶液穩定性試驗

取對照品溶液，于室溫下放置0、4、8、2 4 h，進樣分析、測定；結果，正己烷、正庚烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙苯在2 4 h內測得的峰面積的RSD分別為2.0%、1.1%、1.9%、0.9%、1.2%、1.2%、1.2%、3.3%、0.9%、1.0%，表明溶液在室溫放置2 4 h內穩定。

2.8 檢測限和定量限試驗

取對照品溶液按逐步稀釋法進行測定，以信噪比約為3和1 0時各溶劑濃度作為檢測限和定量限。結果顯示，正己烷、正庚烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙苯檢測限分別為0.8、0.4 5、2.4、2.1、2.8、2.0、2.6、0.9、0.8、0.3 μg·mL－1，定量限分別為2.5、1.2 5、5.6、5.2、6.3、5.1、7.7、2.7、1.9、0.6 μg·mL－1。

2.9 樣品測定

取MH原料藥3批（批號：0 9 0 9 2 0、0 9 0 9 2 2、0 9 0 9 2 5），分別制備供試品溶液；另取對照品溶液，均進樣分析。結果，檢出乙醇殘留量分別為0.1 5%、0.1 6%、0.1 6%，其他溶劑均未檢出。乙醇的殘留量低于0.5%，符合《中國藥典》相關規定[3]。

表2 回收率試驗結果（n＝9）Tab 2 Results of recovery tests（n＝9）

3 討論

MH極易溶于水，但水作為溶劑易致毛細管內涂制的聚乙二醇等親水性固定液的保留指數增加，對色譜柱造成傷害；此外待測的1 0種殘留溶劑的沸點在7 0～1 4 0℃之間。綜合考慮以上2種因素，最終選用沸點為1 5 2.8℃的DMF為溶劑，既可以溶解樣品，又不干擾測定。

待測的1 0種殘留溶劑的沸點和極性均有不同程度的差異，筆者在前期選擇用DB-1 7、AC-2 0和DB-WAX 3種類型的色譜柱進行試驗，結果發現待測的1 0種殘留溶劑在DB-WAX毛細管色譜柱上分離效果優于其他2種。除甲苯和乙苯外，其他8種溶劑沸點均在1 0 0℃以下，經試驗起始柱溫從4 0℃的條件下進行程序升溫，結果分離效果好，基線平穩，分析時間短。

根據所測1 0種殘留溶劑在極性色譜柱上的保留值[3]，選擇丙酮為內標，經試驗不干擾測定。用內標溶液制備對照品貯備液、對照品溶液和供試品溶液，以減少分別加入內標溶液所導致的誤差，使操作更簡單。

[1] 湯 光.現代藥物學[M].北京：中國醫藥科技出版社，1 9 9 7：2 4 6.

[2] 鄭麗敏，宋宏銳，王玉玲.美普他酚的合成工藝研究[J].精細化工中間體，2 0 1 0，4 0（4）：2 7.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2 0 1 0：附錄6 1.

[4] 林 平，傅曉欽，錢飛中，等.頂空氣相色譜法測定枸櫞酸托瑞米芬原料藥中溶劑殘留量[J].中國藥房，2 0 1 1，2 2（1）：4 7.

[5] 高 青，張 吉吉，車寶泉.殘留溶劑GC檢查方法的設計與驗證[J].中國藥品標準，2 0 0 7，8（3）：1 0.

[6] 吳瓊詩，李光耀.西咪替丁原料藥中有機溶劑殘留量的測定[J].中國藥房，2 0 1 0，2 1（3 3）：3 1 5 0.

Determination of 10Residual Solvents in Meptazinol Hydrochloride by Capillary Gas Chromatography

SU Chang，ZHAO Yun-li，SUN Ting，YU Zhi-guo
（School of Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 1 1 0 0 1 6，China）

OBJECTIVE：To develop the method for simultaneous determination of residual solvents（n-hexane，n-heptane，tetrahydrofuran，ethyl acetate，methanol，isopropanol，ethanol，acetonitrile，toluene and phenylethane）in meptazinol hydrochloride.METHODS：Capillary GC method was adopted.The solvent was dimethylformamide and the internal standard was acetone.The residual solvents were separated on DB-WAX column with FID detector.The injector temperature was 2 5 0℃，and detector temperature was 2 5 0℃ with column temperature programming.RESULTS：The good linear relation of 1 0kinds of solvents were achieved（r＝0.9 9 81～0.9 9 99）.The average recoveries were ranged from 9 4.7%～1 0 6.0%（RSD＝1.2%～4.0%）.CONCLUSION：The method is simple，sensitive and accurate；it is suitable for the determination of the residual solvents in meptazinol hydrochloride.

Meptazinol hydrochloride；Capillary gas chromatography；Residual solvent

R9 2 7.2；R9 7 1+.3

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）3 3-3 1 4 0-0 2

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.3 3.2 7

2 0 1 1-0 9-1 8

2 0 1 1-1 1-0 1）