夜間酸突破

翟真真 王春梅 吳戰軍

（1 山東省醫學科學院，山東 濟南 250062；2 解放軍第456醫院，山東 濟南 250031）

夜間酸突破（nocturnal acid breakthrough，NAB）是由Peghini[1]等學者于1998年提出，指在應用PPI的情況下夜間（當晚22時至次日早上8時）胃內pH＜4且持續時間超過60min的現象。十余年來國內外許多學者對此現象的臨床意義、發生率、治療等做了大量的研究，至今在許多問題上仍存在較大的爭議。但NAB的發現，對指導酸相關性疾病的治療具有重要意義，也有待我們進一步去研究探討。本文綜合近年來國內外的研究進展，就NAB的產生機制、HP感染與種族差異的關系，對酸相關性疾病的影響及治療對策作一綜述。

1 NAB的產生機制

NAB的提出及研究已有10余年，其具體機制尚不清楚。目前認為其產生的機制可能為：①質子泵的抑制和再生，Peghini[1]等認為PPI僅對細胞壁上啟動的質子泵產生抑制，對未啟動的質子泵則無抑制作用。夜間質子泵處于更新狀態，啟動的質子泵數量比白天少，所以夜間的抑酸作用比白天弱[2-4]。②夜間迷走神經興奮性高，胃酸分泌增多[1]迷走神經切除可減少夜間胃酸的基礎分泌，提示迷走神經和組胺聯合作用可能是夜間基礎胃酸分泌增加的原因。③CYP2C19基因多態性的影響。PPI的抑酸效果存在個體差異，EMs型中NAB發生率高。④組胺在NAB發生中起重要作用，H2RA能減少NAB的發生，說明組胺是NAB發生的重要原因。⑤夜間睡眠時缺少食物刺激，啟動的質子泵數量少[1]，PPI抑酸作用降低，PPI晨服效果好，因為早餐和午餐的食物刺激，啟動質子泵。⑥Hp感染影響胃酸分泌，可增強PPI的抑酸作用。

2 HP感染及種族差異

目前大量研究表明：Hp感染與NAB的發生呈負相關，Hp感染可增強PPI的抑酸作用[5]。國外多個研究顯示：在未應用PPI時，Hp陽性者與Hp陰性者的胃內酸度相似，但應用PPI后，Hp陰性者NAB的發生率明顯高于Hp陽性者。這表明Hp陰性者較Hp陽性者更易發生NAB[6]。美國的Hp感染顯著低于亞洲而NAB的發生率明顯高于亞洲的事實也提示這種相關性。上述現象產生的機制目前考慮為：Hp陽性者較陰性者，其胃底腺粘膜中的質子泵的mRNA明顯減少，這將導致質子泵合成明顯受到抑制，因此在PPI的作用消除后，其泌酸功能的恢復延遲，從而導致Hp陽性者的發生率明顯低于Hp陰性者[7]。中日等東亞人群的NAB發生率低于歐美，造成種族差異的原因是多因素的，除上文提到的Hp感染可能起到重要作用外，還與PPI代謝酶CyP2C19的基因類型有關。大多數的PPI代謝主要經CyP2C19酶來完成。在白種人有70%－75%的人該酶控制基因為CyP2C19homEM型，即純合子型，具有高CyP2C19酶，而亞洲人群中僅30%--40%[8]為上述基因型，CyP2C19酶活性相對較低，因此我們有理由假定：在homEM型個體中，正是由于PPI的快速分解代謝才導致了酸分泌的迅速恢復，這可能是NAB的發生機制之一[7]。

3 對酸相關性疾病的影響

3.1 胃食管反流病

胃食管反流病臨床常見，多數患者服用PPI后可得到緩解或治愈。有研究提示夜間酸反流可能是導致嚴重的反流性食管炎的主要機制，而一過性的食管下括約肌松弛（TLESR）相關性的日間酸反流可能是輕度反流性食管炎的主要機制[11]。Peghini等最早研究提示NAB在GERD的發生率為69%～74%[1]，NAB在正常人、沒有并發癥的GERD及BE患者中的發生率分別為2%、10%～15%和50%。Katz等[9]發現NAB發生BE、癥狀性GERD、正常人的食管酸暴露率分別為50%、31%和8%。說明食管酸暴露是GERD，特別是BE的重要原因之一。Quata-Lascar[10]等的研究也顯示對BE病人進行有效的抑酸治療能促進細胞分化及減少細胞化生，使之有一定程度的病理學好轉，所以對于嚴重的反流性食管炎、BE，NAB現象具有重要意義。

3.2 消化性潰瘍

消化性潰瘍是胃十二指腸酸相關性疾病的主要疾病[11]。抑酸為其主要的治療手段之一。一般認為PH提高到≥3，可以加速PU愈合，但單純pH＞3～4并不能提高治愈率[12]。連續4周胃液pH＞3維持16～18h能加速潰瘍愈合，若pH＞4維持17～18小時，預期愈合率可達100%，而胃液pH＞3的時間＜6h，則愈合效果不佳。對于潰瘍出血，其出血停止或再出血和胃內pH有著直接關系，PPI抑酸止血的功能已得到公認，并在臨床上普及使用。雖然從大量的臨床觀察及數據上顯示，PPI對上消化道出血的質量效果顯著，但存在著一定的問題，如再出血及復發出血等。隨著NAB的發現，在一定程度上可以解釋這些問題，但相關的臨床觀察及資料有待我們進一步去完善。有文獻報導[13]，在pH＞6.0時，體液及血小板誘導的止血作用才能發揮；在pH＜5.0時，新形成的血凝塊會被迅速消化。因此升高并持續使胃內pH＞6.0以上才能達到止血目的，同時預防再出血的發生。NAB有可能打破這一持續性，預防NAB的發生對此在臨床上應該具有重要意義。

4 NAB的預防對策

1998年，Peghini[2]等提出PPI聯合H2RA對預防NAB有明顯的作用，國內學者做出相應的觀察亦得出相同的結論[14]。有研究發現NAB與PPI劑量關系明確，加大劑量可以減少pH＜4.0的時間[11]。PPI的給藥方式根據其抑酸效果，由弱至強可分為以下4種[15]：PPI，每日1次；PPI晨起1次，睡前加服H2RA；PPI，每日2次；PPI每日2次，睡前加服H2RA。調整給藥方式是減少NAB的方法之一。臨床上對各種酸相關性疾病的抑酸水平和抑酸速度有不同要求，經循證醫學分析各病最佳抑酸水平如表1[16]。見表1。

表1 各種相關疾病的抑酸要求和推薦藥物

臨床上達到上述標準被稱為最佳抑酸水平。選用PPI還要考慮不良反應，藥物經濟學問題，并非選用越新型、越強的PPI越好，應按患者情況適度給藥。

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