治療2型糖尿病新藥
——利拉利汀

李維輝，茍佳佳，李靖柯（1.重慶工程職業技術學院，重慶 400016；.四川大竹縣衛生局，四川大竹65100；.重慶醫科大學藥學院，重慶 400016）

治療2型糖尿病新藥
——利拉利汀

李維輝1＊，茍佳佳2，李靖柯3（1.重慶工程職業技術學院，重慶 400016；2.四川大竹縣衛生局，四川大竹635100；3.重慶醫科大學藥學院，重慶 400016）

目的：為利拉利汀臨床應用提供參考。方法：對利拉利汀作用機制、藥動學、臨床應用等方面進行綜述。結果與結論：利拉利汀是一個口服有效、市場前景良好的藥物，單用或與二甲雙胍、吡格列酮、磺酰脲類聯用都有明顯的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反應少。

利拉利汀；二肽基肽酶Ⅳ抑制劑；2型糖尿病

2型糖尿病是一種主要由于胰島素抵抗導致高血糖的慢性代謝性疾病，占糖尿病總數的90%～95%。目前，口服降血糖藥是其主要治療手段，雖然臨床應用的抗糖尿病藥物研究已取得較大進展，但仍存在一些不容忽視的問題，如：胰島素及其類似物和磺酰脲類會引起體重增加和低血糖；噻唑烷二酮類易導致水腫及加重心血管負擔；雙胍類不適用于腎功能不佳的患者；α-葡萄糖苷酶抑制劑存在胃腸道副作用等。隨著對糖尿病病理生理機制的深入研究，出現了一系列新的抗糖尿病藥物，其中二肽基肽酶Ⅳ（Dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-Ⅳ）抑制劑就是一類很有臨床應用前景的新型抗糖尿病藥，它通過抑制DPP-Ⅳ的活性，增強腸促胰島素活性，從而達到降低血糖的目的。由勃林格殷格翰公司開發的DPP-Ⅳ抑制劑利拉利汀片（Linagliptin，商品名Tradjenta）于2011年5月2日由美國FDA批準上市，用于改善2型糖尿病患者血糖控制能力。本品耐受性好，對體重無影響，單用或與吡格列酮、二甲雙胍等聯用均不會增加低血糖風險，與其他DPP-Ⅳ抑制劑不同的是它可以應用于腎功能受損的糖尿病患者。基于利拉利汀在臨床中廣泛的應用前景，本文就其藥動學、與其他藥物的相互作用、耐受性及安全性等方面進行綜述。

1 理化性質

本品化學名為8-[（3R）-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3，7-二氫-3-甲基-1-[（4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮，分子式為C25H28N8O2，相對分子質量為472.54。結構式見圖1。

圖1 利拉利汀的結構式

2 作用機制

胰高血糖樣肽（GLP-1）是由小腸L細胞分泌的一種胰高血糖素樣肽，能促胰島激素分泌，抑制胰高血糖素釋放，促進胰島細胞增殖和分化，還可延遲胃排空從而增強飽食感[1]。DPP-Ⅳ是一種腸促胰島素激素，與蛋白結合存在于許多組織中，如腎、肝、小腸膜的刷狀邊緣、胰管、淋巴細胞、內皮細胞等。該酶能通過水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制該酶后可以提高GLP-1濃度，促使胰島細胞產生胰島素，同時降低胰高血糖素濃度，從而發揮抗糖尿病作用[2]。利拉利汀通過配體/受體緊密結合，與底物競爭結合位點從而抑制DPP-Ⅳ，是一種具有選擇性、競爭性、可逆性的DPP-Ⅳ抑制劑。體外研究表明[3]，本品濃度在1nmol·L－1時，可抑制50%的DPP-Ⅳ，其對類似肽酶DPP-8和DPP-9的IC50達10000nmol·L－1，因此避免了由于抑制DPP-8和DPP-9等導致的免疫、組織病理和胃腸道毒性。

3 藥動學

在健康人體的藥動學研究表明[4]，利拉利汀口服給藥后吸收迅速，達峰時間（tmax）為0.7～3h，在穩定狀態，藥物消除速率14～70mL·min－1，半衰期（t1/2）為36h，具有每天1次用藥的藥動學特性，生物利用度較低（30%）。本品可廣泛分布到組織中，在血漿中絕大部分與血漿蛋白結合，在治療劑量（5mg），大部分的藥物與DPP-Ⅳ結合[5]，但在大腦中的濃度非常低[6]，表明其不易通過血-腦屏障。利拉利汀在人類體內代謝不明顯，約80%的劑量以原型的形式排出，其排泄途徑不同于其他DPP-Ⅳ抑制劑需經腎臟排泄，它主要是通過肝腸系統以原型排除，經尿液排出體外的劑量＜6%[7，8]。在一項Ⅲ期試驗中[9]，以2型糖尿病并伴有不同程度腎臟疾病的患者為受試對象，數據顯示無論腎功能損害的程度如何，均不需要調整本品的用藥劑量，這表明本品特別適合用于腎臟受損的2型糖尿病患者。

4 臨床應用

4.1 單獨用藥

一項臨床試驗[10]評估了本品單獨用藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病的療效。試驗共503名2型糖尿病患者（糖化血紅蛋白（HbA1c）水平在4.9%～10.6%之間）參加，受試者隨機分為本品組（5mg，qd，n＝336）和安慰劑組（n＝167），2組平均HbA1c均為8%。經過24周的治療，本品組的HbA1c平均水平較安慰劑組下降0.69%（P＜0.0001），能很好地控制血糖。

另一項隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗[11]評估了本品安全有效的劑量范圍。333例2型糖尿病患者隨機分為口服本品1、5、10mg（qd）和安慰劑4個組，結果顯示，與安慰劑組比較，本品組患者的HbA1c顯著降低，較平均基線水平（8.3%）分別降低0.39%、0.73%和0.75%，能改善患者的血糖控制能力，且各組不良反應相似，低血糖發生率低。

在日本的一項為期12周的研究[12]中，用類似的試驗設計得到了同樣的結果。試驗中，患者隨機口服本品5mg（n＝159）、10mg（n＝160）及安慰劑（n＝80）。結果顯示，本品5mg組HbA1c值下降0.87%（P＜0.0001），10mg組HbA1c值下降0.88%（P＜0.0001），與安慰劑相比，空腹血糖也顯著改善。

4.2 與其他降糖藥物聯用的臨床效果

利拉利汀可與二甲雙胍、吡格列酮、磺酰脲類等藥物合用，具有協同作用，能夠明顯降低血糖，對于血糖較高且難以控制的患者效果更為明顯。藥物之間無明顯的交叉相互影響，且患者耐受性較好，未增加低血糖的風險。

4.2.1 與二甲雙胍聯用。一項隨機、開放、交叉試驗對本品和二甲雙胍間的藥理作用進行了評估。該試驗[13]中，16名健康志愿者分別接受二甲雙胍單獨用藥（850mg，每日3次，共7d）或者本品單獨用藥（10mg，每日1次，共6d），隨后接受7d的二甲雙胍（850mg，每日3次）和本品（10mg，每日1次）聯合用藥，經過1個凈洗期后，顛倒次序用藥。結果顯示，本品對二甲雙胍的AUC沒有顯著影響，僅使cmax略微降低、tmax略有推遲。二甲雙胍對本品的cmax沒有影響，但使其tmax有所延長，對DPP-Ⅳ的抑制程度沒有改變。聯合用藥時，各自的藥動學或藥效動力學特性均無顯著變化，表明本品和與二甲雙胍可聯合用藥且不需調整給藥劑量。

在10個國家、82個中心進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究[14]評價了本品與二甲雙胍聯合應用的有效性和安全性。入選的743名受試者為持續使用二甲雙胍（1500mg·d－1）且血糖控制并不佳的的2型糖尿病患者（HbA1c在7.0%～10.0%之間），隨機分為二甲雙胍（1500mg·d－1）加本品（5mg·d－1）組（n＝524）和二甲雙胍（1500mg·d－1）加安慰劑組（n＝177），治療24周。結果顯示，本品組與安慰劑組相比，患者HbA1c水平和空腹血糖顯著降低，無體重增加或出現低血糖的癥狀，表明本品與二甲雙胍聯用改善血糖控制具有臨床意義。4.2.2與吡格列酮聯用。有類似報道采用隨機、開放、交叉試驗[15]方法評估了本品與吡格列酮之間的藥理作用。20名健康志愿者分別接受吡格列酮單獨用藥（45mg·d－1，共7d）或者本品單獨用藥（10mg·d－1，共7d），隨后接受7d的吡格列酮（45mg·d－1）和本品（10mg·d－1）聯合用藥，經過1個凈洗期后，顛倒次序用藥。結果顯示，本品對吡格列酮的AUC、tmax無影響，僅使后者cmax降低了14%，但并不具有臨床相關性；吡格列酮對本品的AUC、tmax和cmax藥動學特性均無影響，表明本品和吡咯列酮可聯合應用，安全性較好。

另外一項重要的Ⅲ期試驗研究[16]評價了本品和吡格列酮聯合應用的有效性。2型糖尿病患者被隨機分為口服本品5mg加吡格列酮30mg組（n＝259）或安慰劑加吡格列酮30mg組（n＝130）。經過24周的治療，本品組與安慰劑組相比HbA1c水平下降0.51%（P＜0.0001），空腹血糖也顯著降低（P＜0.0001）。

4.2.3 與磺酰脲類聯用。一項為期18周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究[17]對本品與磺酰脲類聯合應用的療效進行了評估，受試對象為245例磺脲類藥物單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者。受試者在服用磺酰脲類劑量不變的情況下，隨機分為加服本品5mg組（n＝161）和加服安慰劑組（n＝84）。結果顯示，本品組與安慰劑組相比，HbA1c平均水平下降了0.47%（P＜0.0001），表明本品與磺脲類藥物聯用能很好地控制患者血糖。

5 在傷口治療的潛在應用

糖尿病患者傷口感染風險較高，并且創傷治愈能力較低。在臨床前研究中，利拉利汀是目前唯一顯示出能提高創傷治愈能力的DPP-Ⅳ抑制劑。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗[18]顯示，受試老鼠經過10d的給藥，本品組比安慰劑組的受傷表皮再生能力明顯提高。早期的體外試驗[19]已經顯示，DPP-Ⅳ抑制劑可以抑制T細胞增殖以及細胞因子的表達。由此猜測，利拉利汀能提高創傷治愈能力的作用機制可能是DPP-Ⅳ存在著免疫調節作用，且該作用在提高創傷自愈能力方面發揮了一定的功效。利拉利汀在傷口治療的潛在應用需要進一步的研究與證實，并且由此可以探索其他DPP-Ⅳ是否也有同樣的作用。

6 安全性和耐受性

利拉利汀耐受性好，副作用小。上述安慰劑對照、單藥治療試驗及聯合治療試驗顯示，利拉利汀的不良反應發生率與安慰劑相似，均未增加低血糖的風險。研究[20]顯示當服用本品從治療量的5mg到高達600mg時，依然沒有出現與劑量增加相關的副作用，表現出良好的耐受性。大多數的2型糖尿病藥物都有導致體重增加的副作用，而DPP-Ⅳ抑制劑對體重的影響較小，在本品與二甲雙胍或吡咯列酮等聯用的試驗中也未發現體重增加的病例。利拉利汀最常見的副作用包括上呼吸道感染、鼻塞或流鼻涕、咽喉疼痛、肌肉疼痛、頭痛等，其機制尚有待進一步研究。

7 結論

本品作為一種口服有效的特異性DPP-Ⅳ抑制劑，無論單用還是與其他抗糖尿病藥物合用，均能明顯降低HbA1c水平，還可降低餐后胰高血糖素分泌及提高B細胞功能。本品耐受好、不良反應小，是一個有前景的治療糖尿病新藥。但本品禁忌證、藥物相互作用、不良反應等還有待進一步的臨床研究觀察。

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R977.1+5

A

1001-0408（2012）34-3242-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.26

＊主管藥師。研究方向：代謝性疾病臨床藥物治療。E-mail：lwh9841@163.com

2011-08-31

2011-11-03）