合成二氟尼柳的方法改進(jìn)

曹麗萍, 馮 文, 劉 艷, 薛 萊, 李 瑤, 齊勝超, 袁立華

(1.四川大學(xué) a. 化學(xué)學(xué)院; b. 原子核科學(xué)技術(shù)研究所 輻射物理與技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610064; 2. 成都醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，四川 成都 610081)

二氟尼柳[2′,4′-二氟-4-羥基-(1,1′-聯(lián)苯)-3-羧酸(2)]系非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥,為阿司匹林最具前途的替代品[1,2]。目前合成2的主要方法有六類，其中以2,4-二氟聯(lián)苯經(jīng)乙酰化、氧化、水解、羧化等反應(yīng)[3～6]制得4-(2′,4′-二氟苯基)苯酚(1); 1經(jīng)Kolbe-Schmitt羧化合成2的方法最具實(shí)用價(jià)值。

微波輻射在無溶劑反應(yīng)條件下可迅速去除揮發(fā)性副產(chǎn)物小分子，提高收率[7]。

傳統(tǒng)路線中Kolbe-Schmitt羧化反應(yīng)先以甲醇為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，再蒸去甲醇保溫反應(yīng)7.5 h～8.0 h[8]，反應(yīng)時(shí)間較長。本文對文獻(xiàn)[9，10]方法進(jìn)行改進(jìn)，由1合成2(Scheme 1)時(shí)采用無溶劑微波加熱快速完成反應(yīng)。

改進(jìn)方法采用無溶劑微波加熱，具有反應(yīng)時(shí)間短、操作簡單的優(yōu)點(diǎn)，是一種綠色環(huán)保的合成方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

瓦里安400M型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；戴安ULtimate 3000型高效液相色譜儀(HPLC); CEM Discover微波合成儀。

Scheme1

1按文獻(xiàn)[9,10]方法合成，白色固體,收率99.8%, m.p.151 ℃～ 153 ℃; CO2，成都金克星氣體有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

在反應(yīng)瓶中加入KHCO3和1 0.5 g(2.43 mmol),混合均勻后通入CO2，置微波反應(yīng)器(220 W)中，攪拌下于設(shè)定溫度反應(yīng)一定時(shí)間。降溫至80 ℃,過濾，濾餅用沸水溶解，趁熱抽濾，濾餅用少量沸水洗滌，合并濾液與洗滌液，用稀鹽酸調(diào)至pH 7，冷卻至室溫，用三氯乙烯(3×20 mL)萃取，水層加熱澄清后用稀鹽酸調(diào)至pH 2，冷卻至室溫,析出沉淀,抽濾，濾餅用冰水洗滌至中性，于70 ℃真空干燥8 h得白色固體2,收率65.9%, m.p.209 ℃～210 ℃(210 ℃～211 ℃[11]);1H NMRδ: 7.04～7.93(m, 6H, ArH), 11.37(m, 1H, OH), 11.47(m, 1H, CO2H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成2的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

以微波輻射反應(yīng)時(shí)間(A),反應(yīng)溫度(B),n(1) ∶n(KHCO3)(C), CO2壓強(qiáng)(D)為四因素,采用L9(34)正交表進(jìn)行試驗(yàn)，考察各因素對合成2的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，各因素的影響次序?yàn)镃>B>D>A，最佳反應(yīng)條件為A2B3C2D3，即1 0.5 g(2.43 mmol),n(1) ∶n(KHCO3)=1 ∶2, CO20.4 MPa,于200 ℃反應(yīng)40 min。

A2B3C2D3組合表1中沒有，以此反應(yīng)條件作四次平行實(shí)驗(yàn)，平均收率65.9%,純度90.5%(HPLC)。

2.2 KHCO3的使用效果

本文用KHCO3代替甲醇鈉的無水甲醇溶液，一方面KHCO3在反應(yīng)過程中產(chǎn)生的CO2既為反應(yīng)物，又為保護(hù)氣體，避免通入氮?dú)庾鞅Ｗo(hù)，既可簡化操作，還能節(jié)約能源；另一方面，使反應(yīng)在無溶劑條件下進(jìn)行，避免了溶劑沸點(diǎn)對反應(yīng)條件的制約，并且簡化了除去溶劑的步驟, 符合綠色化學(xué)要求。

表 1 合成2的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果*Table 1 Design and result of orthogonal experiment for synthesizing 2

*反應(yīng)時(shí)間(A),反應(yīng)溫度(B),n(1) ∶n(KHCO3)(C), CO2壓強(qiáng)(D),其余反應(yīng)條件同1.2

[1] Hannah J, Ruyle W V, Jones H,etal. Discovery of diflunisal[J].Br J Clin Pharmac,1977,4:7-13.

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典二部[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005.

[3] Forbes J A. Diflunisal[J].JAMA,1982,248(17):2139-2148.

[4] Claudio G, Maurizio P. Process for the preparation of 5-(2,4-difluorophenyl)salicylic acid in pure form Ⅱ[P].US 5 183 935,1993.

[5] Huber S A. Phenylbenzoic acid derivatives[P]. ES 497 764,1983.

[6] 朱峰． 氟苯水楊酸的合成路線評述[J]．醫(yī)藥化工，2004，6：36-39.

[7] 李永紅,沈玲,李躍明. 微波輻射在無溶劑有機(jī)合成中的應(yīng)用[J].化工技術(shù)與開發(fā),2006,35(6):13-15.

[8] 熊國蘭,賴曉波,王文明. 氟苯水楊酸的合成[J].江西化工,2008,4:171-172.

[9] 劉健,張嬡. 微波技術(shù)及其在藥品開發(fā)及生產(chǎn)中的應(yīng)用[J].天津化工,2010,24(3):30-31.

[10] 劉琳,秦金蘭,邢錦娟,等. CO2直接羧化法制備3,4-二甲基苯甲酸的研究[J].天然氣化工,2010,35(1):43-45.

[11] Hannah J, Ruyle W V, Jones H,etal. Novel analgesic antiinflammatory salicylates[J].The Journal of Medicinal Chemistry,1978,21:1093-1100.