合成高純度丙交酯的方法改進

唐拾貴， 蔣云晨， 孫雁龍， 葉 飛， 郭 凱

(1． 南京工業(yè)大學(xué) a. 制藥與生物工程學(xué)院； b. 理學(xué)院，江蘇 南京 210000)

制備高分子量聚乳酸的關(guān)鍵是制備高純度丙交酯。 丙交酯的純度直接影響聚乳酸的分子量[1]。目前制備高純度丙交酯的方法主要是通過熱裂解法先制得粗丙交酯[2]，再經(jīng)兩種方法提純：方法一：多次重結(jié)晶[3]；方法二：經(jīng)真空精餾分離提純[4]。方法一收率低，成本高，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；方法二使用的真空精餾技術(shù)對設(shè)備的要求非常高，難度大。

粗丙交酯中的主要雜質(zhì)為水、未反應(yīng)完全或裂解殘余的乳酸、二聚乳酸和三聚乳酸等[5，6]。在低聚乳酸制備階段，溫度和真空度都不能過高，否則，乳酸和丙交酯因沸點較低會與水一同被抽離反應(yīng)體系，造成丙交酯收率大大降低。另一方面，溫度和真空度升高，會使低聚乳酸分子量過高，超過低聚乳酸裂解時的最適分子量上限，也大大降低丙交酯的收率[7]。同時，體系黏度會大幅增加，影響水分脫除，導(dǎo)致反應(yīng)不完全，如果低聚乳酸分子量過低，熱裂解產(chǎn)生的乳酸、二聚乳酸等亦增加，隨丙交酯溜出，使丙交酯純度大大降低。

Comp3a3b3c3d3e3f3gROH季戊四醇環(huán)己六醇D-山梨醇1,4-失水山梨醇木糖醇D-木糖二羥甲基聯(lián)苯

Scheme1

為了解決傳統(tǒng)制備丙交酯中存在的諸多問題，本文對合成方法進行了改進：設(shè)計在制備低聚乳酸(5)過程中加入高沸點醇ROH(3a～3g)或高沸點胺N-苯基對苯二胺(4)，并在反應(yīng)器上加裝一段精餾管(圖1)。以D,L-乳酸(2)為原料，在3或4存在下，經(jīng)催化聚合反應(yīng)制得低聚乳酸(5);5經(jīng)熱裂解合成丙交酯(1, Scheme 1)。并對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。

圖1 制備1的反應(yīng)裝置*Figure 1 Apparatus of the reaction for synthesizing 11： 油浴鍋； 2： 三口燒瓶； 3： 溫度計； 4： 四氟攪拌槳； 5： 電動機； 6： 精餾柱； 7： 蒸餾頭； 8： 溫度計； 9： 冷凝管； 10： 牛角管； 11： 三頸瓶

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Agilent Technologies 1200 Series型高效液相色譜儀[HPLC， ZORBAX Bonus-RP Analytical, 4.6 mm×250 mm, 5-micron，進樣量25 μL(1 mg·mL-1)，柱溫35 ℃，流動相10%乙腈，檢測波長210 nm]。

2，含量≥85.0%，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2 1的合成

在三頸瓶中加入2 101.6 g(960 mmol),一定量的醇或胺及適量催化劑，在3.0 kPa下由90 ℃升溫至160.0 ℃(2.0 h內(nèi))；在0.5 kPa下由160.0 ℃升溫至180.0 ℃，反應(yīng)5.0 h制得5； 5在0.5 kPa下由180.0 ℃逐漸升至230.0 ℃進行裂解反應(yīng)，收集180.0 ℃～230.0 ℃餾分得無色液體1。按文獻[8]方法測定1的酸值，純度由HPLC測定[9]。

2 結(jié)果與討論

2.1 3或4對合成1的影響

2960 mmol,3或4用量1.2%(以2的質(zhì)量計算)，其余反應(yīng)條件同1.2,考察3或4對合成1的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，1,4-失水山梨醇(3d)固定羥基的效果最好；在3d存在下，以辛酸亞錫為催化劑時，1的酸值僅為0.6%，收率93．1%，純度97．5%。由此可見，該反應(yīng)最佳高沸點醇為3d,辛酸亞錫的催化效果好于乙酸鋅。

2．2 3d用量對合成1的影響

5的分子質(zhì)量過小，解聚生成的1較少而2較多，就會導(dǎo)致1收率較低；5分子質(zhì)量過大，超過了適宜解聚的上限，解聚時，生成的殘渣較多，1的收率也不會高。通過控制3d用量可以有效地調(diào)節(jié)5的分子量大小，將5的分子量控制在適宜解聚的范圍內(nèi)。

表1 3或4對合成1的影響*Table 1 Effect of 3 or 4 on synthesizing 1

*2960 mmol,催化劑乙酸鋅1．2%(辛酸亞錫1．2%)，其余反應(yīng)條件同1.2

表2 3d用量對合成1的影響*Table 2 Effect of 3d amount on synthesizing 1

*r=n(OH) ∶n(2)，2960 mmol,辛酸亞錫1.2%，其余反應(yīng)條件同1.2

2960 mmol,以辛酸亞錫(1.2%)為催化劑，其余反應(yīng)條件同1.2，考察3d用量對合成1的影響，結(jié)果見表2。從表2可以看出，當(dāng)羥基與乳酸的摩爾比[r=n(OH) ∶n(2)]為1 ∶3時，醇的用量多，低聚反應(yīng)與解聚反應(yīng)速度都較快，生成的1酸值較低，純度很高，但收率較低。推測可能的原因為當(dāng)醇用量較高時，平均每個羥基上5中的2單體個數(shù)約為3個，在5解聚的最后階段，解聚前連接有奇數(shù)個2單體的醇羥基會固定住一分子無法繼續(xù)解聚的2，導(dǎo)致1收率下降；r為1 ∶15時，醇的用量相對較少，1酸值較低，收率與純度均比較高，結(jié)果比較理想。較佳的r=1 ∶15。

2.3 催化劑對合成1的影響

用于乳酸低聚物解聚生成丙交酯的催化劑主要有鋅、鋯、鈦、鋁和錫的化合物。目前文獻報道催化活性的順序為：錫>鋅>鋯>鈦>鋁[10]。

2960 mmol,3d2.62 g,催化劑1.2%,其余反應(yīng)條件同1.2,考察催化劑對合成1的影響，結(jié)果見表3。由表3可以看出，辛酸亞錫和納米氧化鋅的催化效果較好。

2.4 辛酸亞錫用量對合成1的影響

2960 mmol,3d2.62 g,其余反應(yīng)條件同1.2,考察辛酸亞錫用量[w(辛酸亞錫)/%]對合成1的影響，結(jié)果見表4。由表4可知,隨著辛酸亞錫用量的增加，1的產(chǎn)率也顯著增加，當(dāng)其用量為1.2%時，1的收率達到最大值(97.5%)。

表3 催化劑種類對合成1的影響*Table 3 Effect of catalysts kind on synthesizing 1

*2960 mmol,3d2.62 g,催化劑1.2%,其余反應(yīng)條件同1.2

表4 辛酸亞錫用量對合成1的影響*Table 4 Effect of stannous octanoate amount

*2960 mmol,3d2.62 g,其余反應(yīng)條件同1.2

綜上所述，合成1的最佳反應(yīng)條件為：2960 mmol,n(OH in3d) ∶n(2)=1 ∶15,辛酸亞錫1.2%(以2質(zhì)量計算)，在3.0 kPa下由90 ℃升溫至160.0 ℃(2.0 h)；在0.5 kPa下由160 ℃升溫至180.0 ℃(0.5 h)，于180.0 ℃反應(yīng)5.0 h制得低聚乳酸；由180.0 ℃逐漸升溫至230.0 ℃進行裂解反應(yīng)，收集180.0 ℃～230.0 ℃餾分得1，收率96.1%，純度97.5%。

3 結(jié)論

合成1的改進方法具有以下優(yōu)點：(1)控制低聚物分子量在最適合裂解制備丙交酯的分子量范圍內(nèi)，使得反應(yīng)體系黏度不會過高而造成反應(yīng)脫水不完全；(2)高沸點醇和羧基反應(yīng)，使得低聚物在裂解后殘留的片段被高沸點醇固定，不會隨丙交酯被蒸出一同離開反應(yīng)體系，從而大大降低酸含量(這樣亦可以制備低分子量聚乳酸，熱裂解后，殘余乳酸被固定，不會增加丙交酯雜質(zhì))；(3)加精餾管后，可以在高溫高真空下反應(yīng)，減少乳酸損失，并使乳酸脫水反應(yīng)完全，提高收率；(4)可制備高純度丙交酯，直接用于制備高分子量聚乳酸，操作簡便，避免丙交酯的精制或精餾過程。

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