醒腦靜注射液對重型顱腦損傷患者血漿白細胞介素－1β和S－100β含量的影響

范學政 賈 祿 張鑒文 黃進能 李亞平 朱壽鴻 王伯強 黃珩紗 洪翰明武平華 張亞軒 姜盛強 廣西中醫學院附屬瑞康醫院神經外科（南寧530011）

繼發性腦損害是影響sTBI患者預后的重要因素之一，而腦炎性反應在顱腦損傷后的繼發性腦損害起重要的作用。白細胞介素－1β（IL－1β）作為一種促炎因子，研究顯示它參與腦炎性反應［1，2，3，4，5］；S－100β蛋 白是反映腦損傷程度和預后的特異性神經組織蛋白［6，7，8］，它與IL－1β關系密切，它在sTBI后的繼發性腦損害中扮演著重要的角色。醒腦靜具有降低顱內壓、減輕腦水腫、促醒、防治中樞性高熱等腦保護作用，能夠減輕sTBI的臨床癥狀、改善預后［9，10］。2009年3月～2011年4月作者觀察醒腦靜對sTBI后血漿IL－1β和S－100β蛋白含量影響，現報道如下。

臨床資料 收集傷后6h內入院的sTBI患者（GCS≤8分）51例，無重要臟器損傷或衰竭，無低血壓及免疫性疾病。隨機分成醒腦靜治療組（A組）和對照組（B組），兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），12名健康體檢者正常對照組（C組），男女各6名。見表1。

表1 兩組患者的一般資料

治療方法 兩組患者入院或急診手術后進入ICU病房，B組給予脫水、止血、抗炎、神經營養藥物等治療（其中5例顱內血腫患者經手術治療）。A組除給予上述治療外，還給予醒腦靜治療（其中6例顱內血腫患者經手術治療）：醒腦靜注射液（國藥準字Z36020934）30mL溶入葡萄糖250mL或生理鹽水中，1次／d，15d1療程，中間休息3d，共用2個療程。

療效標準 血漿IL－1β和S－100β含量測定 傷后6h，24h，3d，8d，15d采患者外周靜脈血，以抗凝、高速離心后取血漿保存于－70℃深低溫冰箱中。正常對照組亦采集外周靜脈血保存待測。酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定各組血漿IL－1β與S－100β蛋白含量。S－100β蛋白和IL－1β試劑盒購于深圳晶美生物制品有限責任公司。

統計學方法 采用SPSS 11.0統計軟件包，計量資料用±s表示，組間比較用方差分析，死亡率用χ2檢驗，相關性用直線相關性分析法。

治療結果 A、B兩組患者血漿IL－1β和S－100β含量傷后早期（6h）明顯升高而且均與正常對照組（C組）有顯著性差異（P＜0.01），但 A、B兩組間IL－1β和S－100β含量差異無統計學意義（P＞0.05），見表2、表3。

醒腦靜注射液治療后各時間點A組血漿IL－1β與S－100β蛋白含量低于 B組（P＜0.01）（P＜0.01）。A、B組于傷后各時間點血漿IL－1β與S－100β蛋白含量均與GCS評分呈負相關；與B組比較，出院時A組預后較好（P＜0.05），見表2－5。

表2 各組IL－1β含量變化（ng／L，xˉ±s）

表3 各組S－100β蛋白含量變化（ng／L，±s）

表3 各組S－100β蛋白含量變化（ng／L，±s）

注：正常對照組（C組）12例，S－100β蛋白含量為（0.09±0.01ng／L）。與正常對照組比較，△ P＜0.01；與B組比較▲P＞0.05，◇P＜0.05

?

表4 各組傷后GCS評分比較（±s）

表4 各組傷后GCS評分比較（±s）

注：與B組比較，傷后6h，P＞0.05；傷后24h、3d、7d、15d，△ P＜0.05

?

表5 A組與B組預后比較

直線相關分析發現血漿IL－1β和S－100β蛋白存在正相關（Y＝2.9943＋0.8933X）。本研究未見醒腦靜注射液的不良反應。

討 論 目前細胞因子在繼發性腦損傷中的作用已得到學者們的肯定，諸多細胞因子中IL－1［4，5］參與顱腦損傷是近年來研究的一個新動向。IL－1家族包括IL－1α、IL－1β以及IL－1Rα，IL－1α與IL－1β為效應分子，而IL－1Rα則為腦組織中天然存在的IL－1拮抗劑。在腦內，IL－1β主要產生于血管內皮細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞，以極低濃度、極高活性與特異性受體結合發揮生 物 學 效 應。顱 腦 損 傷 后IL－1β高 表 達［4，5，7，8］且具有以下作用：①活化腦內血管內皮細胞、膠質細胞，產生其它炎性細胞因子（如IL－6、TNF－α、S－100β蛋白等）加重腦損傷；②刺激小膠質細胞增生和產生β－淀粉樣物質前體蛋白，參與神經元退變與凋亡。Holmins等［4］將IL－1β直接注射到腦組織，造成局部炎癥反應、血管源性腦水腫以及由IL－1β誘導的Bax基因表達導致神經元凋亡。臨床研究也證實，顱腦損傷后IL－1β參與了腦水腫的形成，血腦屏障的破壞，誘導其它炎性介質的大量表達，最終造成繼發性腦損傷。S－100β蛋白是由B.W.Moore［6，7，8］1965年首次在牛腦中發現的酸性鈣結合蛋白，主要存在于中樞神經系統的星形細胞、小膠質細胞中。顱腦損傷時S－100β蛋白含量在外周血中濃度升高，可能是膠質細胞活化、壞死，合成、釋放S－100β蛋白增多以及血腦屏障破壞的共同結果。筆者發現，傷后早期（6h）兩組患者血漿IL－1β和S－100β含量升高，均與對照組差異有統計學意義（P＜0.01），兩組IL－1β和 S－100β含量與患者格拉斯哥昏迷評分（GCS）呈負相關（P＜0.01），說明IL－1β和S－100β蛋白是早期判斷腦損傷程度的可靠血漿學標志，這與近年來有關研究結果一致［11，12］。

低濃度（微克分子濃度）S－100β在神經系統的生長發育和損傷后增生修復中發揮重要作用［6，7，8］；而高濃度的S－100β對腦細胞具有毒性作用，它和IL－1β關系密切：①升高神經元內鈣離子濃度，引起細胞內鈣超載，誘導tau蛋白磷酸化和神經元的調亡或壞死，而神經元的死亡又可引發小膠質細胞活化和IL－1的分泌，形成一個正反饋回路。②升高NO濃度，過量的NO具有神經毒性作用，增強興奮性氨基酸受體介導的神經毒性作用，NO還可誘導膠質細胞產生IL－1β，后者推動神經元的調亡或壞死。

迄今為止顱腦損傷后IL－1β和S－100β蛋白的關系卻鮮有報道。筆者發現，重型顱腦損傷后IL－1β和S－100β蛋白存在正相關（p＝0.0013，r＝0.8933），提示重型顱腦損傷后IL－1β和S－100β蛋白亦是關系密切的炎性細胞因子，其產生存在相互刺激的正反饋環路，其活動存在協同加強的特性。

醒腦靜的主要成份為天然麝香、梔子、郁金、天然冰片，最新研究［13，14］提示醒腦靜能顯著改善患者的神經功能，具有保護腦細胞的作用。其腦保護機制可能為：改善腦微循環；清除氧自由基；減輕炎性反應；減輕腦水腫；抑制神經細胞凋亡；醒腦靜組方中麝香和冰片興奮呼吸中樞，提高動脈血氧分壓；麝香酮抑制血管通透性；梔子具有脫水作用。上述作用使sTBI患者的顱內壓降低，神經功能和預后得到改善。

但目前有關醒腦靜治療對患者血漿IL－1β和S－100β蛋白含量變化未見報道。筆者發現，B組患者經常規治療后24h、3d血漿IL－1β和S－100β蛋白含量無明顯變化（P＞0.05），B組在3d出現一S－100β蛋白峰值，這與 Elting等［15］報道腦中風患者在S－100β蛋白3、4d出現峰值的結論一致。而醒腦靜治療后24h患者血漿IL－1β和S－100β蛋白含量開始下降，且下降持續至傷后7d，下降程度與患者預后呈正相關，提示醒腦靜能降低重型顱腦損傷患者血漿IL－1β和S－100β蛋白水平。結合醒腦靜的上述相關研究結果［9，10，13，14］，筆者推測，醒腦靜的腦保護作用可能與降低血漿IL－1β和S－100β蛋白含量，減輕由它們介導的損傷性炎癥反應減輕了腦損害有關。總之，IL－1β和S－100β蛋白參與了sTBI患者繼發性腦損傷的炎癥反應過程，而醒腦靜注射液可能通過抑制該炎癥反應降低sTBI患者血漿IL－1β和S－100β蛋白表達，發揮腦保護作用。因此，本研究為醒腦靜注射液治療重型顱腦損傷提供了可靠的理論根據。

［1］Schanne FAX，Kane AB，Young EE，et al.Calcium dependence of toxic cell death：a final common pathway［J］.Science，1979，206：700－702.

［2］Hayes RL，Jenkins LW，Lyeth BG.Neurotransmitter mediated mechanisms of traumatic brain injury：acetycholine and excitatory amino acids.J Neurotrauma，1992；9：S173－187.

［3］Bullock R，chesnut RM，Clifton G，et al.Guidelines for the management of severe head injury.Brain Trauma Foundation.Evr Emerg Med，1996，3：109－127.

［4］Holmins，Mathiesen T.Intracerebral administration of Interlukin－1beta and induction of inflammation，apoptosis and vasogenic edemA.J Neurosurg，2000，92：108－120.

［5］Toulmond S，Rothwell NJ，Luheshi G.Interlukin－1 receptor antagonist inhibits neuronal damage caused by fluid percussion injury in the rat［J］.Brain Res，1995，671：261－266.

［6］Hu J，Ferreria A，Van Eldik LJ，et al.S100B，a neurotrophic protein that modulates neuronal cell through nitric oxide release from astrocytes.J Neurochem，1997，69：2294－2301.

［7］Mrak RE，Sheng JG，Giffin WS.Glial cytokines in Alzheimer’s disease：review and pathogenic implications.Hum pathol，1995，26：816－823.

［8］Zimmer DB，Corwall EH，Lander A，et al.S100protein flamily：history，function and expression.Brain Res，1995，37：417－429.

［9］王寶林.醒腦靜注射液聯合依達拉奉治療急性腦出血56例［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2011，1：44－45.

［10］肖為民，鄧正武，江海霞，等.頭部亞低溫與醒腦靜對急性腦水腫及其神經功能改善作用的觀察［J］.中醫藥臨床雜志，2011，1：26－27.

［11］Delgado P，Alvarez Sabin J，Santamarina E，et al.Plasma S100Blevel after acute spontaneous intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，2006；37：2837－2839.

［12］Tanaka Y，Koizumi C，Marumo T，et al.Serum S100Bindicates brain edema formation and predicts long－term neurological outcomes in rat transient middle cerebral artery occlusion model.Brain Res 2007；1137：140－145.

［13］李曉宇，李 蓉，周利民.微創清除術聯合醒腦靜治療腦出血療效觀察［J］.現代中西醫結合雜志，2011，1：29－30.

［14］關 宏，武變瑛，張麗娜.醒腦靜對中重度顱腦損傷患者血漿sFractalkine含量的影響及臨床意義［J］.河北醫藥，2011 ，4：1129－1131.

［15］Elting JW，de Jager AE，Teelken AW，et al.Comparison of serum S－100protein levels following stroke and traumatic brain injury.J Neurol Sci，2000，181：104－1.

（收稿2012－01－11；修回2012－02－25）