1例長期機械通氣并發非結核分枝桿菌肺病

吳玉婷 李志斌 張德明

呼吸機相關性肺炎(VAP)是指經氣管插管及氣管切開行有創機械通氣48 h后至撤機拔管48 h內發生的肺實質性感染性炎癥，是機械通氣過程中常見而嚴重的并發癥之一。目前認為早發與遲發VAP病原菌構成有不同，遲發VAP常由多重耐藥菌、條件致病菌或二重感染導致，包括銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、葡萄球菌和真菌等，治療困難，病死率高[1]。但非結核分枝桿菌(NTM)作為VAP晚發致病菌很少見，現將1例長期機械通氣老年患者并發院內獲得性非結核分枝桿菌肺病(NTMLD)的診治做一介紹，以提高臨床對NTMLD的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，男，82歲。因“反復咳嗽、咳痰40余年，活動后氣喘20年，加重3 d”于2008年10月6日收入我科。3 d前患者受涼后出現咳嗽、咳痰明顯增多，咳中等量黃膿痰，輕度活動即可出現氣喘、呼吸困難，伴頭痛，胸悶感。無畏寒、寒戰、發熱，無咯血痰，胸痛等癥，遂入我院行進一步治療。入科查體:體溫36.5℃，脈搏 104次/min，呼吸 22次/min，血壓145/86 mmHg，神志清楚、對答切題，全身皮膚無黃染，淺表淋巴結未捫及。桶狀胸，雙肺叩診過清音，聽診呼吸音稍低，左下肺可聞及呼氣相干性啰音，雙下肺可聞及濕性啰音，腹軟，無壓痛、反跳痛，腸鳴音尚可，四肢無水腫。既往有慢性阻塞性肺疾病(COPD)極重度、慢性呼吸衰竭Ⅱ型、肺源性心臟病、支氣管哮喘、高血壓、直腸癌根治術后、前列腺增生、慢性胃竇炎等病史。入科治療后病情得到短期控制但仍反復發作。2008年11月24日出現重癥肺炎并Ⅱ型呼吸衰竭，11月25日因病情危重行經鼻氣管插管+呼吸機輔助呼吸，12月31日轉為氣管切開留置套管接受長期機械通氣。此后多次發生VAP及泌尿系統真菌感染，每次經抗感染、解痙、平喘、祛痰、心肌保護、抑酸護胃、營養支持等積極治療，病情好轉。2010年12月15日患者出現咯血痰，量少，痰液與暗紅色血液混合均勻，偶可吸出鮮血痰伴胸悶、氣短，考慮吸痰時黏膜受損所致，給予云南白藥口服，安絡血肌注處理，療效欠佳。至12月28日患者出現低熱，體溫升至37.4℃。

1.2 實驗室檢查 2010年12月28日血常規:白細胞6.63×109，中性粒細胞81.1%，血紅蛋白91 g/L。12月28日行胸片檢查提示右上肺可見大片滲出灶及囊性病灶(圖1)。12月31日、1月5日、1月6日多次痰涂片找抗酸桿菌陽性。2011年1月7日行分枝桿菌菌種鑒定(芯片法)示NTM，龜/膿腫分枝桿菌。2次痰培養提示膿腫分枝桿菌。

圖1 2010年12月27日胸片

1.3 治療及轉歸 2011年1月7日起予以利福平膠囊，0.45 g，每日1次，乙胺丁醇0.75 g，每日1次，克拉霉素500mg，每日1次，口服治療。1周后患者血痰消失。治療期間患者反復訴頭暈、惡心、四肢乏力及全身發熱感，并自覺難以耐受，予以保護胃黏膜及心理安慰處理。每周予以復查肝功能無異常，每2周找抗酸桿菌均陽性。3月1日起患者出現氣短，體溫尚正常，查體雙肺聞及哮鳴音，予以復方異丙托溴銨溶液2.5 ml+吸入用布地耐德混懸液1mg，霧化吸入，癥狀減輕。2011年3月2日行胸部CT檢查見右上肺及左下肺囊狀無肺紋理透亮影，考慮肺大泡，對比2008年10月10日胸部CT見肺氣腫及肺大泡病灶明顯進展。右中上肺可見多發薄壁空洞，近胸壁處一大小約3 cm×3 cm團塊影，內見蜂窩狀透亮影，伴滲出灶、局部支氣管擴張(圖2)。為防止肺大泡破裂，調整呼吸機參數，吸氣壓降為20 mmHg，吸氣次數調整為20次/min。3月5日患者頻繁主訴胸悶、氣短，胸片證實左側氣胸，即行胸腔閉式引流，終因并發休克、心跳驟停，搶救無效死亡。

圖2 2011年3月2日胸部CT

2 討論

隨著我國老齡化進程的到來，機械通氣一方面在老年急危重癥患者救治方面發揮了重要作用，是治療COPD慢性呼吸衰竭的主要手段，另一方面由于老年人基礎疾病多，各臟器功能減退，一旦并發VAP，死亡率明顯增高。因此及早明確病原學，予以及時有效治療很重要。2000年流行病學調查顯示我國NTM感染和發病率呈逐漸增多趨勢[2]。一方面是由于現代微生物學檢測方法的進步，另一方面各種危險因素也在增加，如感染人類免疫缺陷病毒等，醫源相關性因素也不能忽視[3]，因此臨床上需要對NTM感染引起重視。

2.1 NTMLD易感性 目前認為NTM是條件致病菌，只有在局部或系統免疫功能受損的情況下才會發病[4]。有三類人群為NTMLD的高危人群，一是有結構性肺病的患者;二是中年、非吸煙，既往沒有肺部疾患的人(包括Windermere女士綜合征);三是先天或者是繼發細胞免疫功能缺陷的患者，如人類免疫缺陷病毒感染、獲得性免疫缺陷綜合征、干細胞或者器官移植等，另外白介素-12/干擾素-γ/STAT1 通路的異常[5]、人白細胞抗原等位基因[6]、CFTR基因突變[7]、SLC11A1基因多態性都能增加對NTM易感性[8]。

慢性肺部疾病會導致氣道持續炎癥、纖毛功能喪失、痰液成分異常、大小氣道的黏液堵塞、右中葉及舌葉以支氣管延長和缺乏附帶通氣為特征，這些因素損傷氣道局部免疫功能[4]。另外與結核桿菌吸附完整氣道黏膜發病不一樣，體外研究發現NTM僅僅吸附在受損的氣道黏膜上[9]。所以既往有COPD、肺結核、囊性纖維化、塵肺、肺泡蛋白沉積征、肺癌等有慢性肺部疾病病史的患者NTMLD發病率明顯增高。本例患者高齡，既往有COPD病史20余年，機械通氣2年余，由于氣道黏膜受損導致NTM易吸附，加之反復使用抗生素及全身或局部使用激素，導致局部免疫功能減低，因此該患者為NTMLD的高危人群，可能進一步對患者進行諸如以上相關基因的檢測，也許可以提供更有價值的資料。Wang等[10]報道67例臺灣南部NTMLD患者，其中88.1%有肺部疾患，這其中61.2%是COPD患者。我們提供的病案基礎疾病與之相符。因此對于臨床上有結構性肺病，尤其是COPD、肺結核等合并特殊感染時，要考慮NTMLD的可能性。

2.2 NTMLD臨床特點 結合此病例可總結NTMLD有以下特點:(1)臨床癥狀無特異性。本例患者早期主要表現為咳嗽、咯血痰，后期出現發熱、氣促、胸悶。譚守勇等[11]對63例NTMLD患者進行臨床分析，發現所有病例均有不同程度的咳嗽、咳痰及氣促等癥狀，其中34例有咯血(痰)癥狀。因此其臨床癥狀與肺科常見病所共有。(2)胸部影像學表現需與肺結核鑒別。本例患者發病時胸片見右上肺大片滲出灶及囊性病灶，痰中多次找到抗酸桿菌，診斷為繼發性肺結核，曾予以抗癆治療3 d。后期CT檢查發現影像學為多形態混合性改變，同時發現滲出、多發薄壁空洞、右下肺支氣管擴張、雙側纖維化等病變。這與肺結核的影像學還是有一定差別，后者主要以滲出、增殖、干酪性病變、空洞、纖維化、鈣化性病變改變為特征。滲出灶、小結節影、薄壁空洞、支氣管擴張共存是本病影像學基本特征，CT在發現、檢出這些病變的敏感性和準確性方面遠優于平片[12]。目前認為NTMLD影像學隨菌種不同而各異。以本例培養出膿腫分枝桿菌為例，在美國該菌種是引起NTMLD第3位病原體，占快速生長菌群80%。高分辨CT顯示其以多發小結節(＜5 mm)及柱形支氣管擴張等非空洞性病變為主[13]。Wang等[10]發現膿腫分枝桿菌出現空洞病變者僅20%，主要以伴或不伴結節滲出病變為主，占86.7%。文獻報道堪薩斯分枝桿菌肺病患者中有85%～95%發現薄壁空洞病灶[14]。(3)實驗室檢查需要解決兩方面問題，一是如何快速檢測指導臨床治療，二是如何區別感染菌、污染菌及定植菌。由于NTMLD的臨床癥狀、X線、痰涂陽性與結核十分相似，很多患者初治給予一線抗癆治療，但多數NTM對抗結核藥物欠敏感甚至高度耐藥，因此導致誤診誤治。該例患者在抗酸陽性后就曾予以抗癆治療3 d。國外報道表明，確診NTM感染的患者預后較好，而疑似NTM感染患者預后較差[15]，說明及時正確的診斷是指導治療的關鍵。因此有肺結核臨床表現，同時伴其他肺部基礎疾病或者細胞免疫功能低下患者，在對支氣管物進行結核桿菌培養，建議同時送NTM培養。NTM培養是診斷的金標準，可是培養時間長達8周不利于早期開始臨床治療。本例患者在發現痰涂陽性同時，立即送痰進行DNA微陣列芯片法進行分枝桿菌菌種鑒定。該方法具有快速、準確的特點，6 h內可以檢測完畢并且直接鑒定到菌種水平，有文獻報道其敏感性及特異性達100%，值得在醫院推廣。另外由于NTM廣泛存在于自然界中，臨床標本容易污染，尤其是痰標本，因此單次痰培養出NTM陽性不能肯定為非結核分枝桿菌病。ATS與IDSA對于NTMLD微生物學診斷標準建議至少2次獨立痰標本NTM培養陽性、支氣管刷檢或灌洗液至少1次陽性才能診斷，如果培養出罕見的或者通常代表環境污染的NTM時，更要高度懷疑結果的可信性。所以臨床上必須多次送痰標本進行NTM培養。總之，明確診斷必須將臨床表現、影像學表現以及可信的微生物學檢查結合起來，三者缺一不可。

2.3 治療及轉歸 NTMLD治療困難，其細胞表面的高疏水性和細胞壁通透障礙是耐藥的生理基礎。目前推薦4～5種藥物聯合治療，痰轉陰后繼續治療18～24月。在治療本例患者過程中，我們體會是不良反應大，耐受性差。該患者服用利福平膠囊+乙胺丁醇片+克拉霉素片三聯方案進行治療。2月治療中患者反復訴頭暈、惡心、四肢無力難以耐受，予以對癥處理和心理安慰處理，但療效差。該患者最后死亡，死亡原因分析有以下幾點:(1)本例患者菌種鑒定為龜/膿腫分枝桿菌，是快速生長分枝桿菌。ATS發布的NTM治療指南指出，至今沒有一種化療方案證實能治愈快速生長NTM，多藥方案僅能幫助控制癥狀和肺病進程，包括使用克拉霉素1000mg/d，聯合一種或多種靜脈藥物，如阿米卡星、頭孢西丁或亞胺培南等[16]。我國指南指出快速生長NTM病對傳統抗結核藥物高度耐藥，對某些抗生素敏感[17]。因此本例患者治療失敗的原因除了快速生長分枝桿菌難以治療外，可能與其中選擇2種傳統抗癆藥物有關。另外可能克拉霉素使用量不夠，指南推薦1000mg/d，但我們用量僅500mg/d。由于治療不當，在治療的2月過程中，痰涂片查抗酸桿菌一直為陽性，復查胸部CT可見典型NTMLD改變。(2)本例患者有重度COPD病史，入科2年來病情不斷進展，對比2008年10月10日胸部CT，可見肺氣腫及肺大泡明顯進展，右上肺及左下肺基本為肺大泡所替代，加之右中肺的多發薄壁空洞，因此在機械通氣條件下極易出現氣胸，雖然降低機械通氣條件，但患者最后仍并發氣胸死亡。

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