宮頸電環(huán)切術(shù)治療宮頸病變的療效觀察和隨訪

譚 露，鄧?yán)^紅，馬麗莎，李文莉

（昆明市婦幼保健院，云南 昆明 650031）

宮頸癌是婦科惡性腫瘤患者死亡的主要原因之一，且年輕患者有明顯上升趨勢。近年來宮頸癌防治研究取得了顯著進(jìn)展，明確了高危型人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染是宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)生的必要條件[1]，近20年來，由于薄層液基細(xì)胞學(xué)及高危型人乳頭瘤病毒檢測等先進(jìn)技術(shù)的引進(jìn)，使宮頸上皮內(nèi)瘤病變的檢出率有很大提高，早期干預(yù)宮頸上皮內(nèi)瘤變可有效預(yù)防宮頸癌，所以子宮頸LEEP術(shù)作為治療子宮頸病變也被廣泛用于臨床，但如何有效判斷宮頸上皮內(nèi)瘤變行宮頸電環(huán)切除術(shù)治療后的效果。本文對我院507例CIN患者經(jīng)LEEP術(shù)后進(jìn)行1年隨訪。術(shù)后HPV感染，病灶持續(xù)存在或復(fù)發(fā)等情況進(jìn)行分析總結(jié)，探討LEEP術(shù)治療的效果及高危型HPV病毒感染狀況與疾病預(yù)后的關(guān)系。

資料與方法 1．研究對象 1995年1月～2011年6月昆明市婦幼保健醫(yī)院宮頸疾病門診就診患者，嚴(yán)格按宮頸疾病三階梯的篩查方案明確診斷為CIN的507例患者為治療對象，宮頸標(biāo)本病理診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》第7版提出的標(biāo)準(zhǔn)，所有病理切片均由資深病理學(xué)專家復(fù)核。507例CIN患者，年齡22～59歲。平均33.5歲。其中CIN I級236例，CINII級164例，CINⅢ級 107例。CIN I組定義為低度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組。CINⅡ組和CINⅢ組定義為高度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組。所有患者經(jīng)LEEP治療，電切功率調(diào)到40～50W，電凝功率設(shè)為30W，術(shù)前用2%碘化鉀液標(biāo)志出病變范圍，CIN I（陰道鏡檢查滿意）切除范圍達(dá)到移行帶邊界，深度為8～10mm，CIN I陰道鏡檢查不滿意切除范圍達(dá)到移行帶邊界。深度為15mm：CIN 11或CINⅢ（陰道鏡檢查滿意或不滿意）切除范圍達(dá)到移行帶邊界外側(cè)3～5mm，深度為20～25mm。術(shù)后隨訪1年。

2．高危型HPV檢測采用宮頸脫落細(xì)胞取樣器，插入宮頸管刷取細(xì)胞，置于標(biāo)本保存液。高危型HPV-DNA檢測采用美國Digene公司第二代雜交捕獲HC-Ⅱ的方法，HC-Ⅱ試劑盒購自美國Digene公司。共檢測13個(gè)高危HPV基因型。包括HPVl6，18，31，33，35，39，45，51，52，58，59 和 68。以每份標(biāo)本的檢測值相對發(fā)光單位（RLU）與專用試劑盒中HPV.DNA陽性對照臨界值（CO）的比值（RLU／CO）表示宮頸組織細(xì)胞HPV-DNA的負(fù)荷量，RLU／CO>1為陽性。檢驗(yàn)操作流程嚴(yán)格參照試劑盒說明。

3． 隨訪患者LEEP術(shù)后6個(gè)月第1次復(fù)查HPV病毒，術(shù)后12個(gè)月第2次復(fù)查HPV病毒。對于結(jié)果異常的患者行陰道鏡檢查及宮頸活檢。治療后半年內(nèi)發(fā)現(xiàn)CIN病變存在定義為病變持續(xù)存在，治療1年后發(fā)現(xiàn)CIN病變存在定義為復(fù)發(fā)。共有8例CIN I患者6個(gè)月后檢測高危型HPV陰性。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用SPSS 13.0軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用x：檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果 1．切除組織病理結(jié)果 病變程度與LEEP術(shù)后組織病理結(jié)果的比較，見表1。26例CINⅠ患者LEEP術(shù)后升級為CINⅡ，診斷符合率55.08%（130/236）。23例CINⅡ患者術(shù)后升級為CINⅢ，8例CINⅢ患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)為浸潤癌。高度病變（CINⅡ，CINⅢ）的診斷符合率84.13%（228/271）。

2．術(shù)后并發(fā)癥 術(shù)后2例患者有暈厥，出汗，心率減慢等迷走神經(jīng)刺激反應(yīng)，行吸氧，平臥1h后好轉(zhuǎn)。術(shù)后出血通常發(fā)生在4～6d，占69.03%（350/507），血性分泌物持續(xù)1～3周。其中8例出血偏多，6例給予紗布壓迫止血后好轉(zhuǎn)，2例壓迫止血無效，予電灼止血。兩月后復(fù)查傷口有12例頸管肉芽增生，行電切肉芽，1月后再次復(fù)查宮頸均恢復(fù)正常。所有患者均未發(fā)現(xiàn)宮頸管粘連。

3．術(shù)前CIN患者HPV感染情況 各組高危型HPV的陽性率隨宮頸病變程度升高而上升，術(shù)前病理為CINⅠ，CINⅡ和CINⅢ的3組患者,其高危型HPV感染率分別為32.63%、90.85%和98.13%，前組（低度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組）與后2組（高度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組）高危型HPV感染率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表2。

4．術(shù)后隨訪情況 507例患者中，除8例侵潤癌患者外，共499例患者接受了隨訪，隨訪時(shí)間6月～1年。術(shù)后6個(gè)月治愈率為94.38%（471/499），有28例病變持續(xù)存在，CIN I組術(shù)后病變持續(xù)存在率低于CIN lI組，CINⅢ組（P＜0.001），1年后23例復(fù)發(fā)病例皆為高度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組患者，CIN I組術(shù)后無復(fù)發(fā)患者，兩者差異有顯著性（P＜0.001）。高度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組LEEP術(shù)后病變持續(xù)存在率、復(fù)發(fā)率高于低度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組（P＜0.001）。不同程度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變經(jīng)LEEP術(shù)治療后隨訪1年高危型HPV感染率皆出現(xiàn)明顯下降（P＜0.001），但術(shù)后6個(gè)月和1年高度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變兩組LEEP術(shù)后高危型HPV感染率皆高于低度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（P＜0.001）。其中4例CIN I病變持續(xù)存在者3例高危型HPV持續(xù)陽性。24例高度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變持續(xù)存在者皆為高危型HPV持續(xù)陽性。23例復(fù)發(fā)病例其高危型HPV檢測皆為持續(xù)陽性，CIN I、CINⅡ術(shù)后病變持續(xù)存在患者和復(fù)發(fā)患者皆行2次LEEP術(shù)。CINⅢ術(shù)后病變持續(xù)存在患者和復(fù)發(fā)患者20例行冷刀錐切術(shù)，4例行全子宮切除術(shù)。再次手術(shù)治療正在繼續(xù)隨訪中。見表3。

表1 宮頸病變程度與LEEP術(shù)后病理結(jié)果比較

表2 不同程度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變患者高危型HPV感染率

表3 宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變患者LEEP后高危HPV感染率和預(yù)后例(%)

討 論 1．LEEP治療CIN的有效性 90年代以來LEEP被廣泛應(yīng)用于CIN治療中，尤其是高度CIN的治療。LEEP在操作過程中主要通過干燥脫水效應(yīng)、電弧切割效應(yīng)、噴射凝結(jié)效應(yīng)發(fā)揮作用。它操著簡單，并發(fā)癥少，同時(shí)能達(dá)到診斷和治療兩個(gè)目的，且較冷刀錐切而言，切除的正常宮頸組織更少[2]。文獻(xiàn)報(bào)道其治愈率在92.3%～97.7%[3,4]。本研究隨訪了499例患者，治愈率為94.38%。，與文獻(xiàn)報(bào)道相仿，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，證實(shí)了LEEP是一種非常安全有效的治療CIN手段。

2．CIN I的治療策略 有研究表明，大部分CIN1即使不治療，多在較短時(shí)間逆轉(zhuǎn)為正常[5]。2001年制定的CIN指南[6]中明確指出，鑒于絕大多數(shù)CIN I患者在不治療的情況下可以自然逆轉(zhuǎn)，推薦的處理方案就是隨訪觀察，在6個(gè)月和12月時(shí)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，或者在12個(gè)月后進(jìn)行HPV檢測。但本研究發(fā)現(xiàn)，陰道鏡多點(diǎn)活檢診斷為CIN1者，并不能完全排除高度CIN的的存在。本研究對236例CIN I患者進(jìn)行LEEP治療，在切除的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了26例CINⅡ，占11.01%（26/236），與國外報(bào)道[7]發(fā)現(xiàn)11%CIN I患者可進(jìn)展為高度病變，1%甚至進(jìn)展為浸潤癌相似。所以認(rèn)為對CIN I患者，尤其是陰道不滿意的CIN I患者，結(jié)合年齡、婚育情況、隨診條件等因素，可采取LEEP治療方案，達(dá)到治療的個(gè)體化。

3．高度病變（CINⅡCINⅢ）的治療策略 高度病變是癌前病變，其進(jìn)展率較高，當(dāng)病理組織學(xué)證實(shí)后應(yīng)進(jìn)行積極處理。在CIN治療指南中[6]，HSIL的推薦治療方案，可行局部切除治療。包括子宮頸椎形切除或子宮頸電環(huán)切術(shù)（LEEP），然而，研究發(fā)現(xiàn)高度CIN在LEEP治療后病灶殘留及復(fù)發(fā)率可以高達(dá)10%以上，特別是LEEP治療原位癌，復(fù)發(fā)率要高于冷刀椎切。故對于CINⅢ不能排除原位癌、高度懷疑原位癌或已診斷為原位癌，以及病灶累及頸管較深，病灶面積較大的CINⅢ者，行冷刀椎切是明智的選擇。CIN治療后均有病變持續(xù)存在、復(fù)發(fā)、進(jìn)展為宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)，所以CIN治療后的長期隨訪是必要的，尤其是高度病變者。

4．LEEP術(shù)后的隨訪 近年來宮頸癌防治的流行病學(xué)研究已證明宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變的主要病因是感染高危型HPV[8]。積極干預(yù)高危型HPV感染狀況可有效防止宮頸癌的發(fā)生。本研究通過對507例宮頸上皮內(nèi)瘤變LEEP術(shù)后高危型HPV檢測和病理分析發(fā)現(xiàn)。高危型HPV感染率的升高與CIN級別的升高密切相關(guān)。本研究觀察到術(shù)前CIN I組，CINⅡ組，CINⅢ組高危型HPV陽性率分別為32.63%，90.85%，98.13%，LEEP術(shù)后6月高危型HPV陽性率分別為2.54%，12.80%，25.23%。說明LEEP術(shù)能有效清除HPV（P＜0.001）。不同程度宮頸上皮內(nèi)瘤變組經(jīng)LEEP術(shù)后病變持續(xù)存在率5.52%。病變復(fù)發(fā)率4.61%。說明LEEP術(shù)能有效治療宮頸上皮內(nèi)瘤變，本研究數(shù)據(jù)顯示，術(shù)后6個(gè)月和1年高度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變兩組LEEP術(shù)后高危型HPV感染率皆高于低度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組（P＜0.001）。相應(yīng)的LEEP術(shù)后宮頸病變持續(xù)存在或復(fù)發(fā)率高度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變兩組也皆高于低度官頸上皮內(nèi)瘤樣病變組（P＜0.001）。說明LEEP術(shù)后宮頸病變持續(xù)存在或復(fù)發(fā)與HPV的持續(xù)感染密切有關(guān)。而且發(fā)現(xiàn)病變持續(xù)存在和復(fù)發(fā)患者的高危型HPV皆陽性，因?yàn)榇蟛糠指呶Ｐ虷PV感染是暫時(shí)性的。只有持續(xù)或反復(fù)的高危型HPV感染才使機(jī)體的免疫力下降。導(dǎo)致宮頸癌的危險(xiǎn)性大大增加[9]。此結(jié)果提示術(shù)后檢測高危型HPV能預(yù)測宮頸上皮內(nèi)瘤變的預(yù)后。高危型HPV持續(xù)陽性能提示宮頸高度病變的持續(xù)存在或復(fù)發(fā)。所以高危型HPV檢測已被證實(shí)了其在CIN患者LEEP術(shù)后隨訪中的價(jià)值[10]，但目前對高危型HPV持續(xù)陽性的患者尚無明確有效的治療方案，所以對該類患者應(yīng)注意延長隨訪的時(shí)間。

［1］ MUNOZN，BOSCH F X，SANJOSE S，et a1．Epidemiologic classification of human papilloma virus types associated with cervical cancer[J]．N Engl J Med，2003，348(6)：518-527．

［2］ CHAEM-MAGHAMI S,Sagi S,MAJEEDC,etal.Incomplete excision ofcervical intraepithelialneoplasia and risk of treatment failure:a meta anaysis[J].Lancet Oncol,2007,8(11):985-993.

［3］ SANKARANARAYANAN R,KESHKAR V,KOTHARiI A,etal.Effectiveness and safety of loop electrosurgicalexcision procedure for cervicalneoplasia in rural India[J].Int JGynaecolObster,2009,104(2):95-99.

［4］ 李鐵梅，李勁，吳曉玲.LEEP治療宮頸上皮內(nèi)瘤變133例療效及其預(yù)后影響因素分析[J]．現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2008,17（4）：298-299.

［5］ PRETAT JL,JACQUARD AC,SAUNIER M,et al.Human papillomavirus genotype distribution in low-grade squamous intraepithelial lesions in France and comparison with CIN2/3 and invasive cervical cancer:the EDITHⅢstudy[J].Gynecol Oncol,2008,110(2):179-184.

［6］ WRIGHT TC JR,MASSAD LS,DUNTON CJ,etal.2006 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepighelial neoplasia or adenocarcinoma in situ[J].Am JObstetGynecol,2007,197(4):337-339.

［7］ OSTORAG.Natural history of cervical intraepithelial neoplasia:a critical review[J].Ine J Gynecol pathol,1993,12(2):186-192.

［8］ 丁素玲，高魁文.人乳頭狀瘤病毒感染與宮頸癌的研究進(jìn)展[J]．中國自然醫(yī)學(xué)雜志，2008，10(2)：147-148．

［9］ 張學(xué)東．人乳頭瘤病毒與子宮頸癌的研究進(jìn)展[J]．國外醫(yī)學(xué):婦產(chǎn)科學(xué)分冊.2006.33(2)：113-116．

［10］ BRANCAM,CIOTTIM,GIORGI C,et al.Up-regulation of proliferating cellnuclearantigen(PCNA)is closely associated with high-risk human papillomavirus(HPV)and progression of cervical intraepithelial neoplasia(CIN),but dose not predict disease outcome in cervical cancer[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2007,130(20):223-231.