脂聯素對終末期腎病患者心血管疾病危險因素影響的研究

魏學全，馬清明，孔玉科，肖春澤，黃春珍，柳 琳，王芳潔，李曉鐘

（1.臨夏州人民醫院，甘肅 臨夏 731100；2.蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030）

心血管疾病是終末期腎病（ESRD）患者死亡的主要原因（約占40%～50%），ESRD患者的心血管疾病死亡率是普通人群的10～30倍，心血管疾病已成為影響ESRD患者生存率和致殘率的重要因素[1]。然而，一些大樣本的臨床研究顯示[2]，那些已被證實為普通人群心血管疾病的危險因素，如高膽固醇、高體重指數在ESRD透析人群中卻與高生存率存在正相關。這種在ESRD患者與一般人群中相矛盾的現象，臨床稱之為“逆流行病學”現象[3]。同樣，脂聯素（ADPN）在ESRD患者中所表現出來的生物學效應，與其在其他代謝疾病中的作用也有某些不同[4]。ADPN是脂肪細胞分泌的一種激素，有調節脂類、糖類物質代謝，增加胰島素敏感性，抗炎、抗動脈粥樣硬化的作用[5]。與正常人群相比，ESRD患者ADPN水平遠遠高于心血管事件發生率更低的正常人[6]。在ESRD患者中，高血漿ADPN預示較低的心血管事件發生率[7]。微炎癥狀態、低營養狀況和脂質代謝紊亂是ESRD患者合并心血管疾病的重要危險因素[8]。越來越多的臨床研究顯示[9]，ESRD患者存在以炎癥為主的營養不良-炎癥反應-動脈粥樣硬化綜合征（M I A），這是導致ESRD透析患者過早死亡的主要因素[10]。然而，ESRD合并心血管疾病患者血清ADPN水平與心血管疾病危險因素間的關系目前并不清楚。為此，我們選擇ESRD合并心血管疾病的患者進行研究，探討血清ADPN水平對ESRD合并心血管疾病患者營養狀況、脂質代謝、炎癥因子等危險因素的影響，為臨床對ESRD的防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2009年1月至2011年9月蘭州大學第二醫院腎內科及臨夏州人民醫院腎內科住院的ESRD患者216人，其中合并心血管疾病者135人。患者年齡最小19歲，最大72歲，平均年齡（59.73±12.56）歲，透析時間平均（51.3±22.6）月，血液透析每周3次，每次透析4h，血流量200～300m l/min，透析液流量500m l/min，透析液為碳酸氫鹽透析液，血管通路為動靜脈內瘺。其中，原發病為慢性腎小球腎炎的95例，高血壓腎小動脈硬化53例，糖尿病腎病5例，梗阻性腎病13例，多囊腎5例，慢性間質性腎炎23例，慢性腎盂腎炎7例，尿酸性腎病3例，狼瘡性腎炎5例，多發性骨髓瘤腎病5例，淀粉樣便腎病2例。所有患者病情穩定，規律透析半年以上，且排除感染、腫瘤，肝功能正常，無肝硬化等嚴重病變，未使用糖皮質激素及降脂藥。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷標準（1）ESRD的診斷標準：根據2002年美國國家腎臟病基金會對慢性腎臟病的分期進行診斷。（2）合并心血管疾病的診斷標準：心絞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭和心包炎的診斷均符合國際診斷標準。ESRD合并心血管疾病的患者往往有較明顯的陽性癥狀和體征，如心悸、胸悶、暈厥、活動后氣促、夜間陣發性呼吸困難、端坐呼吸、粉紅色泡沫痰、胸痛等癥狀以及奔馬律、肝頸回流征陽性、心包摩擦音、腹水、頸靜脈怒張、心界擴大、心臟聽診雜音等。

1.2.2 臨床分組 臨床分為3組:A組為單純ESRD組，81例，男45例，女36例。B組為ESRD合并心血管疾病組，135例，男75例，女60例。C組為隨機抽取同期健康體檢者110例，作為研究的對照組，男67例，女43例。A、B組腎功能指標B U N、C r值分 別 為 （29.97±15.43） mmol/L、（22.78±9.94） mmol/L和（807.96±371.16）μm o l/L、（735.23±303.99）μm o l/L，明顯高于C組的（4.35±0.69）mmol/L和（50.80±9.78）μm o l/L。3組間差異有顯著性（P<0.01），A、B兩組的差異無顯著性（P>0.05）。

1.2.3 營養指標 （1）體重指數（BMI）的計算：B M I=體重（kg）/身高（m）2。（2）檢測血白蛋白（ALB）。（3）采用飲食記錄法連續記錄3天的飲食，用食物軟件計算能量和蛋白質量，計算平均每日每公斤體重的能量（D E I）和蛋白質（DPI）。

1.2.4 檢測方法 當日空腹狀態下測血清總膽固醇（T C），甘油三酯（T G）、高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL），載脂蛋白（Apo）A1、B、E，脂蛋白（a）尿素氮、血肌酐（r）、尿酸、血清高敏 C反應蛋白（h s-C R P）、血清白介素6（IL-6）。同時抽取靜脈血5m l離心后留取血清置于-70℃冰箱保存行血清ADPN檢測。血清ADPN采用放射免疫法測定，檢測試劑盒由美國Linco Research公司提供，批內差異<6.25%，批間差異<9.25%。

1.3 統計學方法

應用SPSS11.0軟件進行統計學處理，采用t檢驗，單向方差分析，LSD兩兩比較法，Pearson直線相關分析及Logistic回歸分析法。

2 結果

2.1 血清ADPN水平對ESRD合并心血管疾病患者脂質代謝的影響

ESRD合并心血管疾病患者血清ADPN水平為（9.93±2.47）mmol/L，顯著低于單純 ESRD組的（13.68±3.31）mmol/L，而高于對照組的（5.83±1.31）mmol/L，3組間差異具有顯著性（P<0.01）。在脂質代謝中，ESRD合并心血管疾病患者血清T G、LDL、脂蛋白（a） 分別為（1.87± 0.86）mmol/L、（3.87±1.71）mmol/L和（354.67±89.67）m g/L，顯著高于單純ESRD組和對照組，3組間差異具有顯著性（P<0.01）。ESRD合并心血管疾病患者的血清H D L為（0.98±0.18）mmol/L，低于對照組，兩組間差異有顯著性（P<0.01）。3組間血清 TC、ApoA 1、ApoB、ApoE值差異無顯著性（P>0.05）。ADPN與TG（r=-0.3312，P<0.05），LDL（r=-0.4361，P<0.05），脂蛋白（a）（r=-0.5764，P<0.01）呈顯著負相關，與 HDL（r=0.2195，P<0.05）呈顯著正相關，與 T C、ApoA 1、ApoB、ApoE無相關性。具體見表1。

表1 血清ADPN水平對3組脂質代謝的影響（）

表1 血清ADPN水平對3組脂質代謝的影響（）

注:*表示 A、B、C3組比較，P<0.01；**表示與 C組比較，P<0.01或 P<0.05，A、B兩組比較，P<0.05；***表示與 C組比較，P<0.01，A、B兩組比較，P>0.05

檢測指標 A組 B組 C組ADPN（m g/L）T C（mmol/L）T G（mmol/L）H D L（mmol/L）L D L（mmol/L）A P o A 1（g/L）A P o B（g/L）A P o E（g/L）脂蛋白（a）（m g/L）5.83±1.31*4.62±0.871.31±0.591.45±0.312.58±0.631.48±0.360.89±0.1944.67±12.09212.43±52.8913.68±3.31*4.41±0.811.61±0.68**1.13±0.22***3.17±0.98**1.08±0.260.90±0.2045.32±12.32289.32±76.89**9.93±2.47*4.59±0.781.87±0.86**0.98±0.18***3.87±1.71**1.13±0.270.92±0.2143.78±11.98354.67±89.67**

2.2 血清ADPN水平對ESRD合并心血管疾病患者血管微炎癥標志物的影響

ESRD合并心血管疾病患者血管微炎癥標志物h s-CRP、白介素（I L-6）的血清濃度分別為（6.98±2.96）m g/L、（139.76±61.46）n g/L，顯著高于單純 ESRD組的（4.75±1.14）m g/L、（102.54±46.19）n g/L，兩組間差異具有顯著性（P<0.01）。ADPN與h s-C R P呈負相關（r=-0.5800，P<0.01），與I L-6也呈負相關（r=-0.3100，P<0.05）。具體見表2。

表2 ESRD患者血清ADPN水平對血管微炎癥標志物的影響（）

表2 ESRD患者血清ADPN水平對血管微炎癥標志物的影響（）

注:*表示 A、B、C 3 組比較，P＜0.01；**表示與 C 組比較，P＜0.01，A、B 兩組間比較，P＜0.01

5.83±1.31*0.68±0.2778.53±37.18檢測指標 A組 B組 C組ADPN（mg/L）hs-CRP（mg/L）IL-6（ng/L）13.68±3.31*4.75±1.14**102.54±46.19**9.93±2.47*6.98±2.96**139.76±61.46**

2.3 血清ADPN水平對ESRD合并心血管疾病患者營養指標的影響

對3組營養學指標進行比較，ESRD合并心血管疾病組患者的營養狀況最差，BMI、Hb、ALB、DEI、DPI分別為（20.34±7.96）、（63.56±12.87）g/L、（29.98±1.97）g/L、（78.36±24.17）kj/（kg·d）、（0.56±0.13）g/（kg·d），顯著低于單純ESRD組患者和對照組健康體檢者，3組間差異有顯著性。ADPN與BMI（r=0.3766，P<0.05）、Hb（r=0.5677，P<0.01）、ALB（r=0.7896，P<0.01）、DEI（r=0.2156，P<0.05）、DPI（r=0，3351，P<0.05）呈正相關。具體見表3。

2.4 ESRD合并心血管病變相關危險因子多因素Logistic回歸分析

Apo。

表3 血清ADPN水平對3組營養指標的影響（）

表3 血清ADPN水平對3組營養指標的影響（）

注:*表示 A、B、C 3 組比較，P＜0.01；**表示與 C 組比較，P＜0.01，A、B 兩組比較，P＜0.01；***表示與 C 組比較，P＜0.01，A、B 兩組比較，P＞0.05

檢測指標 A組 B組 C組ADPN（mg/L）BMI Hb（g/L）ALB（g/L）DEI[kj/（kg·d）]DPI[g/（kg·d）]13.68±3.31*25.78±8.5471.97±14.2139.43±2.62**121.76±38.38**0.86±0.23**9.93±2.47*20.34±7.96**63.56±12.87***29.98±1.97**78.36±24.17**0.56±0.13**5.83±1.31*24.98±8.49127.78±26.7143.69±3.65149.73±49.261.38±0.31

表4 ESRD合并心血管病變相關危險因子多因素Logistic回歸分析

3 討論

心血管疾病，如高血壓、慢性充血性心力衰竭、心包炎、心肌病等是ESRD患者極為常見的并發癥，主要表現為左心室肥大、心臟體積增大、心絞痛、心肌梗死、心律失常以及周圍血管疾病等，是ESRD患者死亡的主要原因[11]。本研究發現，與單純ESRD患者相比，ESRD合并心血管疾病患者的TG、LDL、脂蛋白（a）升高，HDL降低等脂質代謝紊亂特征更為明顯。同時，ESRD合并心血管疾病患者的BMI顯著低于單純ESRD患者。一般認為，脂質代謝紊亂和高BMI相伴出現，兩者均是普通心血管疾病發生和發展的危險因素。ESRD合并心血管疾病患者的脂質代謝紊亂和BMI卻不相符，即高脂血癥患者具有較低的BMI。這表明，BMI和心血管疾病的正相關關系在ESRD合并心血管疾病患者中發生了改變。研究表明[12]，脂肪組織具有內分泌功能，可分泌一系列的脂肪激素并釋放入血液循環。其中，絕大多數脂肪激素促進心血管疾病的發展，只有ADPN顯示了獨特的降低血脂、增加胰島素敏感性、抗炎和抗動脈粥樣硬化的作用[13]。ADPN通過降低ESRD患者TG水平以及升高HDL水平，對動脈粥樣硬化起到拮抗作用[14]。

本研究結果顯示，從對照組到單純ESRD組再到ESRD合并心血管疾病組，反映機體營養狀況的指標Hb和ALB水平不斷下降。血清ADPN和ALB及BMI呈顯著正相關，表明在ESRD合并心血管疾病組，血清ADPN下降和機體的營養狀況惡化有密切關系。營養不良可誘發感染或加重高血壓、冠心病。同時，還可引起APo發生異常，血液黏稠度增加，血管內血栓形成的幾率增加。

我們發現，從對照組到單純ESRD組再到ESRD合并心血管疾病組，反映血管微炎癥狀態的指標hs-CRP和IL-6是逐漸上升的，與Hb和ALB的變化趨勢相反。血清ADPN水平和hs-CRP及 IL-6的 Pearson直線相關分析表明，ADPN與hs-CRP及IL-6呈顯著負相關。這些結果提示，高水平ADPN可以通過抑制慢性炎癥反應抗動脈粥樣硬化，減少心血管并發癥的發生。但疾病進展后，隨著血清ADPN水平的降低，其對心血管的保護作用逐漸減弱，ESRD合并心血管疾病的可能性因此大大增加。

ESRD患者血清ADPN水平與血脂呈負相關，顯示了血清ADPN對心血管的保護作用。但單純ESRD患者比對照組患者具有更高水平的血清ADPN，這不僅和ADPN的作用機制矛盾，也和ADPN在正常人群、動脈粥樣硬化患者中作為保護因子這一事實矛盾。我們的研究發現，ESRD合并心血管疾病患者血清ADPN水平雖顯著高于正常人，但較單純ESRD患者已明顯下降，患者血清ADPN水平呈先升高后下降的跡象。這提示ADPN水平的下降與心血管疾病的發生相關，而ADPN水平早期的升高可能是一種保護性反應。

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