1例泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的治療策略探討

張 瑜，何 樂，方 潔#，程齊儉，楊婉花

（1.福建中醫藥大學附屬第二人民醫院藥劑科，福州350003；2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科，上海 200025；3.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸科，上海200025）

1例泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的治療策略探討

張 瑜1＊，何 樂2，方 潔2#，程齊儉3，楊婉花2

（1.福建中醫藥大學附屬第二人民醫院藥劑科，福州350003；2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科，上海 200025；3.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸科，上海200025）

目的：探討對泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的抗感染治療策略。方法：通過對1例泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的抗感染治療分析，從藥物選擇、給藥劑量、給藥途徑、不良反應監測等方面總結如何選擇安全、有效的抗菌藥物治療方案。結果與結論：對于泛耐藥鮑曼不動桿菌，可采用聯合用藥、加大給藥劑量、延長給藥時間和療程等方法加強抗感染治療，可取得較好療效。

泛耐藥鮑曼不動桿菌；抗感染治療；替加環素

鮑曼不動桿菌已成為我國院內感染的主要致病菌之一，其在自然環境、醫院環境的廣泛存在及在住院患者的多部位定植。鮑曼不動桿菌院內感染最常見的部位是肺部[1，2]，是醫院獲得性肺炎（HAP）尤其是呼吸機相關肺炎（VAP）的重要致病菌。根據2010年中國CHINET細菌耐藥性監測網數據顯示，鮑曼不動桿菌占臨床分離革蘭陰性菌的16.11%，僅次于大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌。2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與往年相比，呈上升趨勢，藥敏結果顯示多重耐藥及泛耐藥鮑曼不動桿菌耐藥率分別達55.0%、21.4%[3]。本文通過對1例泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的抗感染治療，探討對泛耐藥鮑曼不動桿菌安全、有效的抗菌藥物治療方案。

1 基本情況

患者，男性，56歲，2012年2月下旬以“反復咳痰8年，加重5 d伴右側肢體無力1 d”為主訴在上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院就診。

既往病史：患者40年前因肺結核行部分右肺切除，20年前因支氣管擴張咯血行右肺全切術；左肺支氣管擴張伴反復痰血史8年；有高血壓史5年，平素不規則服用氯沙坦50 mg，qd，血壓控制不詳；有長期反復應用抗菌藥物治療史，近3個月以來曾靜脈應用過頭孢曲松、莫西沙星、頭孢替胺、依替米星、左氧氟沙星等抗感染治療。否認食物藥物過敏史。

2 診療經過

2.1 現病史

患者因右側肢體乏力1 d入急診科，查頭顱CT示右側側腦室前角腦梗塞。予紅花、茴拉西坦、甘露醇、甘油果糖等治療。患者同時有咳嗽、痰不易咳出，肺科急診予頭孢哌酮、依替米星抗感染以及氨溴索化痰治療。第3天02：00，患者解大便后出現氣喘、呼之不應、面色蒼白、氧飽和度下降，查血氣分析示急性呼吸衰竭（Ⅱ型），給予經口氣管插管接呼吸機輔助通氣。第3天06：30患者血壓下降，給予多巴胺靜脈泵入維持血壓。第4天患者為進一步治療，轉入呼吸重癥監護病房（RICU）病房。

2.2 輔助檢查

外院CT示右肺缺如，左上肺支氣管擴張、肺大泡，胸膜肥厚。急診頭顱CT/MR示右側側腦室前角腦梗塞。氣管插管前血氣分析示 pH 7.01，氧分壓（PaO2）8 kPa，二氧化碳分壓（PaCO2）20 kPa。血常規白細胞（WBC）13×109·L－1，中性粒細胞百分率（N%）82%。生化：白蛋白23 g·L－1，D-二聚體3.8 mg·L－1。心電圖示：竇速，T波變化，V1、V2呈QS型。

2.3 入院診斷

①呼吸衰竭（急性失代償，Ⅱ型）；②支氣管擴張伴感染（左肺）；③腦梗塞；④右肺切除術后。

2.4 治療經過

患者入院后進一步完善各項相關檢查，并予以頭孢哌酮/舒巴坦聯合左氧氟沙星抗感染、氨溴索化痰、二羥丙茶堿平喘、還原型谷胱甘肽保護肝功能、吡拉西坦改善腦細胞代謝以及多巴胺維持血壓、咪達唑侖鎮靜、營養支持、補液、維持電解質平衡、活血化瘀等治療。第7天患者入院后體溫、血象未有下降，經氣管插管獲得的氣道分泌物直接涂片找到酵母樣菌及絲狀真菌，2次G試驗強陽性，考慮侵襲性真菌感染可能，予以加用氟康唑抗真菌治療。患者肝臟轉氨酶進行性升高，予以加強保肝治療。第8天患者出現高熱，第9天予以頭孢哌酮/舒巴坦加量，后患者體溫、血象逐漸下降，肝臟轉氨酶也逐漸下降，恢復中。第14天患者再次出現低熱，G試驗仍陽性，痰涂片找到絲狀真菌生長，復查胸片提示肺部存在支氣管擴張、肺大泡，考慮可能存在合并曲霉感染。將氟康唑改為伏立康唑治療，擴大抗菌譜加強對曲霉的覆蓋，并予完善檢查排除非感染性疾病。第18天患者體溫高峰逐漸下降至37.6℃，血象也逐漸下降，肝功能恢復正常。第20天下午突發咯血，血氧飽和度下降，血壓下降，予以氣管切開、吸痰、呼吸機機械通氣，多巴胺維持血壓，垂體后葉素、普魯卡因等聯合止血治療后，患者動脈血氣好轉。第21天患者出現高熱，予以停用頭孢哌酮/舒巴坦及左氧氟沙星，換用亞胺培南/西司他丁治療，并送檢痰、血培養。第23天痰培養結果示鮑曼不動桿菌（對頭孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、β-內酰胺類全部耐藥）。第27天患者仍發熱38.5℃，予以停用亞胺培南/西司他丁，換用美羅培南加量，并靜脈泵入延長給藥時間加強抗感染治療，同時臨床藥師建議聯合替加環素治療。患者肝功能再次出現轉氨酶升高，予以加用甘草酸二銨保肝治療。第33天患者體溫逐漸下降至正常，并趨于平穩，肝功能恢復正常。第35天患者出現膽紅素升高，且出現水樣便，量約950 mL，臨床藥師考慮可能為藥物性肝損傷可能，同時由于患者長期應用抗菌藥物，需警惕艱難梭菌引起二重感染。予以大便標本送檢排除艱難梭菌感染可能，同時予以停用伏立康唑，并加用酪酸梭菌活菌片、聯苯雙酯、苦黃注射液等保肝治療。至第37天患者替加環素已應用10 d，患者家屬由于經濟原因，停用替加環素治療。停藥后次日患者出現體溫升高，第38天予以米諾環素口服序貫治療，大便培養回報示正常菌群生長，且患者大便量已恢復正常。至第42天患者體溫正常已數日，痰量持續減少，肝臟總膽紅素、直接膽紅素、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）逐漸下降并基本恢復正常，癥狀好轉，垂體后葉素逐漸減量維持治療中。

患者住院期間藥物使用及體溫情況見表1和圖1。

表1 主要藥物使用情況Tab 1 Application of major drugs

圖1 患者體溫變化情況Fig 1 Changesof body temperatureof thepatient

3 用藥分析

3.1 判斷患者培養出的鮑曼不動桿菌是否為致病菌

根據《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[4]，根據其對下列5類抗菌藥物耐藥情況分為多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDRAB）、廣泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）以及全耐藥鮑曼不動桿菌（PDRAB）：抗假單胞菌頭孢菌素、抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素、含有β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑（包括哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦）、氟喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素。MDRAB是指對其中至少3類抗菌藥物耐藥的菌株；XDRAB是指僅對1～2種潛在有抗不動桿菌活性的藥物（主要指替加環素和/或多黏菌素）敏感的菌株；PDRAB則指對目前所能獲得的潛在有抗不動桿菌活性的抗菌藥物（包括多黏菌素、替加環素）均耐藥的菌株。患者多次痰培養均提示鮑曼不動桿菌感染，且對以上5種藥物均耐藥，因此，考慮該患者培養出的鮑曼不動桿菌應為泛耐藥鮑曼不動桿菌。鮑曼不動桿菌感染危險因素包括：長時間住院、入住監護室、接受機械通氣、侵入性操作、抗菌藥物暴露以及嚴重基礎疾病等。

在入住ICU第19天時，患者仍有發熱、痰多、精神萎靡，血中性粒細胞百分比仍高，且患者存在鮑曼不動桿菌感染的多項危險因素，如接受機械通氣、深靜脈置管、導尿管、胃管置入，長期應用廣譜抗菌藥物，有嚴重的支氣管擴張及右肺全切術后等基礎病史。因此，綜合患者臨床癥狀、危險因素、微生物結果及藥物治療結果，考慮鮑曼不動桿菌為感染的病原菌而非定植菌。

3.2 對于泛耐藥鮑曼不動桿菌抗菌藥物治療的選擇

鮑曼不動桿菌的治療原則：應綜合考慮感染病原菌的敏感性、感染部位及嚴重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點。主要原則有：①根據藥敏試驗結果選用抗菌藥物；②聯合用藥，特別是對于XDRAB或PDRAB感染常需聯合用藥；③通常需用較大劑量；④療程常需較長；⑤根據不同感染部位選擇組織濃度高的藥物，并根據PK/PD理論制訂合適的給藥方案；⑥對肝、腎功能異常者和老年人，抗菌藥物的劑量應根據血清肌酐清除率及肝功能情況作適當調整；⑦混合感染比例高，常需結合臨床覆蓋其他感染菌；⑧常需結合臨床給予支持治療和良好的護理[4]。

因此，對于本患者可選擇的方案有：①聯合大劑量舒巴坦制劑。因β-內酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動桿菌屬細菌具抗菌作用，故含舒巴坦的復合制劑對不動桿菌具良好的抗菌活性。對于一般感染，舒巴坦的常用劑量不超過4.0 g·d－1；對MDRAB、XDRAB、PDRAB感染，國外推薦可增加至6.0 g·d－1，甚至8.0 g·d－1，分3～4次給藥。本患者目前腎功能正常，可考慮聯合較大劑量頭孢哌酮/舒巴坦治療，但本患者之前長時間應用過此藥，暫不考慮選擇。②聯合米諾環素或多西環素。根據我國CHINET監測數據，米諾環素對鮑曼不動桿菌的抗菌活性僅次于頭孢哌酮/舒巴坦。③加大碳青霉烯類藥物的劑量或延長其靜脈給藥時間。根據近年來的PK/PD研究，對于一些敏感性下降的菌株最小抑菌濃度（MIC）4～16 mg·L－1，通過增加給藥次數、加大給藥劑量、延長碳青霉烯類抗生素的靜脈滴注時間如每次靜脈滴注時間延長至2～3 h，可使血藥濃度高于MIC的時間（T＞MIC）延長，對部分感染病例有效。故本患者將亞胺培南/西司他丁改為美羅培南并加大劑量，以減少由于亞胺培南/西司他丁加大劑量可能導致中樞不良反應的風險；同時將美羅培南采用靜脈泵入維持，延長其給藥時間，從而加強抗菌作用。④聯合替加環素。替加環素對MDRAB、XDRAB有一定抗菌活性，早期研究發現其對全球分離的碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌的MIC90為2 mg·L－1，可聯合用于耐藥鮑曼不動桿菌的治療。

本患者分離的鮑曼不動桿菌可能為泛耐藥菌，可能僅對替加環素或多粘菌素敏感。替加環素目前在國內剛剛上市，臨床應用較少，可能耐藥率相對較低。且患者胃腸功能差，口服米諾環素可能會因吸收不佳而影響治療效果。同時，替加環素尚可覆蓋HAP、VAP患者常見的病原菌耐甲氧西林金黃色萄葡球菌（MRSA），且已經可以在藥店憑處方購買，故予以替加環素聯合美羅培南協同治療鮑曼不動桿菌。

3.3 患者3次出現肝功能不全的可能原因分析

患者在治療過程中共出現3次肝功能損害。第1次為第4天患者入RICU前突然暈厥，血壓、血氧飽和度下降；第2次為第20天患者出現大咯血，血氧飽和度下降，血壓下降。前2次肝功能受損以天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高為主，且2次均在有明顯的缺氧事件之后緩慢升高。第3次為第34天患者在無血壓及血氧明顯下降的情況下，出現了以γ-GT、總膽紅素、直接膽紅素升高為主。

肝功能不全原因分析如下：

①肝臟基礎疾病：患者乙肝、丙肝陰性，腹部B超未見明顯肝膽系統異常，考慮患者未有明顯肝臟基礎疾病。但患者經過積極的營養支持、補充人白蛋白后，前白蛋白及白蛋白一直未有改善，需考慮患者肝臟基礎功能較差。

②與應激相關（缺血、缺氧）：患者第1、2次肝功能損害時，在繼續應用氟康唑、伏立康唑等藥物不變的情況下，經保肝治療后肝功能各項指標無進行性惡化并逐漸恢復正常。在痰堵及咯血血塊阻塞等情況下，患者出現血壓、血氧飽和度下降的情況，造成肝臟缺血、缺氧，使患者在肝臟基礎功能差的情況下加重肝功能損害，從而導致肝臟AST、ALT升高。且兩者有時間相關性，因此考慮第1、2次肝功能損害與應激相關的可能性大。

③與藥物相關：第3次肝功能損害的指標以膽紅素升高為主，患者出現鞏膜黃染，考慮膽汁淤積性肝功能損害為主，與前2次肝功能損害表現形式不同。在患者應用的藥物中，伏立康唑及替加環素均有引起膽汁淤積性肝損害的報道。患者應用伏立康唑報告的不良反應中常見的肝膽系統的不良反應有黃疸、膽汁淤積性黃疸[5]。替加環素常見的不良反應亦有膽紅素血癥、血尿素氮（BUN）升高[6]。患者停用伏立康唑與替加環素后，患者膽紅素逐漸下降并恢復正常。因此，這2個藥物可能與本次肝功能損害相關性大。但考慮患者應用伏立康唑的時間長，且在加用替加環素前并未出現膽紅素升高的不良反應，故需考慮替加環素時間相關性更強。

4 小結

對于基礎疾病多、既往反復應用抗菌藥物，病情危重、機械通氣、深靜脈置管、留置導尿管、入住ICU時間長等存在多種危險因素的患者，當臨床分離出鮑曼不動桿菌時，首先需判斷是否為定植菌或致病菌。對于鮑曼不動桿菌感染的患者，尤其是MDRAB、XDRAB甚至PDRAB感染時，可采取加大給藥劑量、延長給藥時間、聯合抗感染等方法加強抗感染治療。本患者應用替加環素聯合大劑量美羅培南及延長美羅培南的給藥時間的藥物治療方案，取得了良好的治療效果。替加環素可作為治療泛耐藥及全耐藥鮑曼不動桿菌聯合用藥的一種新的選擇。但由于替加環素剛在中國上市不久，曾有報道我國鮑曼不動桿菌對其耐藥率為22%[7]，因此，尚需進一步評估其治療有效性。同時還應加強監測其可能發生的不良反應，如肝功能損害、胃腸道不良反應、二重感染等。

[1] 邱春嫦，肖增璜，曹 燕，等.醫院感染鮑曼不動桿菌的分布及耐藥分析[J].中國藥房，2008，19（26）：2 039.

[2] 李 鑫，郭雷靜，張淑芹，等.我院2007－2010年鮑曼不動桿菌感染的耐藥性分析[J].中國藥房，2012，23（2）：127.

[3] 習慧明，徐英春，朱德妹.2010年中國CHINET鮑曼不動桿菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2012，12（2）：98.

[4] 陳佰義，何禮賢，胡必杰.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[EB/OL].http：//infect.dxy.cn/article/2011/12/31/17221.2011-12-31.2012-04-20.

[5] 官東秀，馮祚臻，俸小平，等.伏立康唑藥物不良反應文獻分析[J].齊魯藥事，2009，28（8）：507.

[6] 王彩娟，須 媚.抗感染藥替加環素[J].世界臨床藥物，2007，28（10）：632.

[7] 徐嬌君，呂火祥，胡慶豐，等.替加環素對鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性[J].實驗與檢驗醫學，2010，28（4）：355.

Exploration of Therapeutic Strategy for a Case of Pan-resistant Acinetobacter Baumannii Infection

ZHANG Yu
（Dept.of Pharmacy，The Second Affiliated Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 350003，China）
HE Le，FANG Jie，YANG Wan-hua
（Dept.of Pharmacy，The Affiliated Ruijin Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China）
CHENG Qi-jian
（Dept.of Respiratory Medicine，The Affiliated Ruijin Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China）

OBJECTIVE：To probe into the therapeutic strategy for Pan-resistant Acinetobacter baumannii infection.METHODS：Through analyzing anti-infective therapy for a case of pan-resistant A.baumannii infection，the ways to select safe and effective antibiotic therapeutic scheme were summarized in respect of drug selection，drug dosage，route of administration，adverse drug reaction，and so on.RESULTS&CONCLUSION：It may be a good therapeutic strategy for pan-resistant A.baumannii infection by adopting drug combination，increasing the drug dosage，prolonging the administrationg time and course of treatment.

Pan-resistant Acinetobacter baumannii；Anti-infective therapy；Tigecycline

R978.1；R969.3

B

1001-0408（2012）30-2792-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.30.04

2012-04-03

2012-05-24）

＊副教授，博士。研究方向：藥物化學和藥物經濟學的教學與研究。電話：021-67791216。E-mail：yafala@yahoo.com.cn