血必凈注射液治療膿毒癥的Meta分析

孫春麗莊 燕王 醒

（1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029；2.江蘇省中醫院，江蘇 南京 210029）

膿毒癥是指由感染引起的全身性炎癥反應綜合征，并證實有細菌存在或高度可疑感染病灶。為進一步了解血必凈注射液對膿毒血癥炎癥和凝血功能的影響，本文薈萃分析近三年國內文獻中血必凈治療膿毒癥的隨機對照試驗（RCT），以期總結療效，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 選取研究類型為RCT，無論是否采用盲法的文獻，均符合2011年國際會議所制定的膿毒癥診斷標準或1991年美國胸科醫師協會和危重癥醫學會（ACCP/SCCM）聯席會議提出的膿毒癥診斷標準［1-2］。患者的年齡、性別、種族以及疾病嚴重程度不限。并排除慢性心、肝、肺、腎、血液等器官系統疾病；惡性腫瘤；艾滋病感染；結締組織病；治療未超過72h死亡或出院；腦死亡；對血必凈過敏的患者。干預措施：治療組為血必凈注射液+常規治療，對照組為常規治療。觀察指標：治療后白細胞（WBC）計數、血小板（PLT）計數、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的變化。

1.2 文獻檢索方法 以“血必凈”and“膿毒癥”為檢索詞，檢索CNKI、VIP、萬方數據庫2008年1月-2011年9月發表的有關血必凈注射液治療膿毒癥的相關研究，查閱所有檢出論文的參考文獻作為補充。入選文獻評閱標準參照Jadad評分標準［3］。

1.3 統計學處理 采用RevMan4.2.9軟件進行Meta分析。所有觀察指標均為計量指標，采用加權平均數（WMD）及95%可信區間（CI）作系統評價。采用χ2檢驗進行各研究間的異質性檢驗，如果異質性檢驗結果提示各項研究之間具有同質性，采用固定效應模型進行合并分析；如果各研究間存在異質性時采用隨機效應模型進行Meta分析。潛在的發表偏倚采用“倒漏斗”圖形分析。

2 結 果

2.1 文獻納入檢索過程 共檢索到血必凈注射液治療膿毒癥相關文獻135篇，排除發表在2008年之前的文獻待篩文獻96篇，通過閱讀文章摘要，排除動物試驗32篇。閱讀全文文獻后，排除病例報道、指標不完整、無法獲得原始數據的文獻，最終有18 篇文獻［4-21］納入本次研究。

2.2 納入文獻的方法學評價 根據Jadad質量記分法，RTC文獻分為1～5分（1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究）。有18篇被評為低質量研究，無一篇被評為高質量研究，有2篇報告了具體的隨機分配方案［4-5］，其中 2 篇采用隨即數字表法［6-7］，1篇采用SAS隨機程序［4］；無1篇報告適當的分配方案隱藏方案；無1篇試驗報告盲法的使用；無1篇試驗報告樣本含量的計算；2 篇試驗報告不良反應［8-9］。

2.3 納入研究的一般情況 見表1。

表1 入選研究的一般情況

2.4 血漿 WBC 計數 見圖 1。共納入 9 項研究［5，9，12，14-15，18-21］血必凈影響血漿WBC計數的的研究，共納入病例545例，治療組277例，對照組268例。經異質性檢驗結果現實各研究間有異質性 （P 0.0001，I2=78.3），故采用隨機效應模型對數據進行Meta分析。結果顯示兩組間差異有統計學意義［OR=-1.87，95%CI（-2.92，-0.81），P＜0.0001］，治療組對照組患者血漿 WBC 計數顯著下降。

圖1 血必凈注射液治療膿毒癥對血漿WBC計數的影響

2.5 血漿 TNF-α 濃度 見圖 2。共納入 6 項研究［4-5，8-9，11，17］血必凈影響血漿TNF-α濃度的研究，共有患者360例，其中治療組170例，對照組182例。經異質性檢驗結果現實各研究間有異質性（P 0.0001，I2=98.9），故采用隨機效應模型對數據進行Meta分析。結果顯示兩組間差異有統計學意義 ［OR=-5.67，95%CI（-6.63，-4.75），P＜0.0001］，治療組對照組患者血漿血漿 TNF-α濃度顯著下降。

圖2 血必凈注射液治療膿毒癥對血漿TNF-α的影響

2.6 血漿 PLT 計數 見圖 3。共納入 7 項研究［6-7，10，12-14，16］血必凈影響血小板計數的的研究，共有病例436例，其中治療組217例，對照組219例，經異質性檢驗結果現實各研究間有異質性（P 0.0001，I2=87.2），故采用隨機效應模型對數據進行Meta分析。結果顯示兩組間差異有統計學意義 ［OR=6.58，95% CI（4.01，9.16），P＜0.0001］，治療組患者 PLT 未見明顯上升。

圖3 血必凈注射液治療膿毒癥對PLT計數的影響

2.7 納入研究偏移 見圖4。漏斗圖分析：“倒漏斗”圖不對稱，提示存在潛在的發表性偏倚。

3 討 論

圖4 血必凈注射液治療膿毒癥對WBC計數影響的文獻偏移漏斗圖

根據2011年國際會議所制定的膿毒癥診斷標準，炎癥反應的生化學指標主要有：WBC 增多（WBC 計數＞12×109／L）或 WBC減少 （WBC 計數＜4×109／L），WBC 計數正常， 但不成熟＞10%；C反應蛋白＞正常2個標準差；前降鈣素＞正常2個標準差。在臨床工作中，WBC計數的監測為最簡便實惠的監測手段。另外，TNF-α主要由活化的單核-巨噬細胞產生，分泌型的TNF-α與靶細胞膜表面的TNF受體相互作用，從而激活多種信號傳到途徑、激酶和轉錄因子，產生廣泛的生物學作用，臨床上表現為其對多個靶器官的損傷。本研究顯示經血必凈注射液治療的患者，外周WBC及TNF-α明顯降低，血必凈注射液“細菌、內毒素、炎癥介質并治”的理論在此得到進一步證實。但是本研究所納入膿毒癥患均為WBC計數升高者，對于膿毒癥所引起的WBC計數降低的患者，血必凈注射液的治療療效尚需進一步臨床研究。

危重患者PLT進行性下降往往提示患者存在嚴重的膿毒癥且預后較差［22］。研究［23］發現，23%的危重患者至少有一次 PLT計數＜100000 mm3，PLT減少的患者在ICU治療時間更長，死亡率更高，且膿毒癥是作為PLT減少癥的主要的獨立危險因素。膿毒癥時，由于全身炎癥反應的存在，全身微血管內皮系統處于應激狀態，PLT易于聚集，存活時間縮短，使PLT消耗增加，表現為循環中血小板數目下降［24］。血必凈注射液中赤芍、川芎、丹參、紅花、當歸等藥物具有活血化瘀作用，據報道，血必凈注射液能改善微循環，減少血小板黏附和聚集，而本研究所選取436例，其中治療組217例，經血必凈注射液治療后PLT降低。本研究所納入的膿毒癥患者PLT尚在正常范圍內，血必凈注射液是否能降低PLT增高的膿毒癥患者或是提高PLT偏低的膿毒癥患者，尚需更多臨床研究證實。

本系統納入的18個研究，均為低質量試驗，無一篇報告適當的分配方案隱藏方案，且多數研究樣本量較小。只有少數納入研究報告了不良事件。倒漏斗圖提示本研究存在潛在的發表偏倚。另一方面，Meta分析雖有它科學和合理的一面，但畢竟是一個利用現有資料的回顧性研究，存在著混雜偏倚、文獻報道偏倚以及分析方法本身的一些局限。因此，在醫學實踐和科研中應該正確認識和合理應用Meta分析，且需要更多更嚴謹的臨床試驗證明血必凈注射液對膿毒癥的治療作用。

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