辛伐他汀在老年高血脂患者中的群體藥動學研究

章 袁，朱立勤，劉 晶，王 浩，孫秀娟

（1.天津醫科大學第一中心臨床學院，天津300192；2.天津市民政局老年病醫院，天津 300110）

辛伐他汀在老年高血脂患者中的群體藥動學研究

章 袁1＊，朱立勤1#，劉 晶1，王 浩1，孫秀娟2

（1.天津醫科大學第一中心臨床學院，天津300192；2.天津市民政局老年病醫院，天津 300110）

目的：考察老年高血脂患者口服辛伐他汀的藥動學模型，為臨床制訂個體化給藥方案提供參考。方法：以30例服用辛伐他汀降血脂的老年高血脂患者為研究對象，于服藥前與服藥后20、62 d 3個時間點采血，以高效液相色譜（HPLC）法測定血藥濃度，以生化法測定肌酐（Cr）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）等實驗室檢查指標；運用非線性混合效應模型（NONMEM）建立辛伐他汀的藥動學模型；考察年齡、體重、肌酐清除率（CLcr）、ALT和AST等對藥動學參數的影響，并以Bootstrap法進行模型驗證。結果：本研究建立了口服辛伐他汀一級吸收和消除的一房室群體藥動學模型；年齡、體重、CLcr等因素加入模型之后，基本模型并未改變（P＞0.05）。辛伐他汀表觀清除率和表觀分布容積的群體典型值分別為1 020 L·h－1和2 350 L。結論：本研究建立了老年高血脂患者口服辛伐他汀的群體藥動學模型，為臨床合理使用該藥提供了依據。

辛伐他汀；老年患者；高血脂；群體藥動學

辛伐他汀為新型調血脂藥，屬于3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑[1，2]，目前在臨床上廣泛用于高脂血癥、冠心病等的治療[3～5]。辛伐他汀為前體藥物，在人體內的血藥濃度低[6]，口服生物利用度為5%[7]；口服吸收后對肝臟有高度選擇性，通過細胞色素P450酶（CYP）3A4代謝，大部分在肝臟進行首關吸收。其主要作用在肝臟，隨后經膽汁排泄。雖然國內、外有文獻[8～12]報道了辛伐他汀的藥動學特點，但由于種族差異等原因，國外的研究結果并不能直接應用于中國人群；而國內研究的對象大多數是年輕的健康受試者。為此，本研究采用非線性混合效應模型（NONMEM）法對30例老年高血脂患者的辛伐他汀數據進行考察，建立群體藥動學模型，為老年患者合理使用該藥物提供參考。

1 材料

1.1 儀器

島津LC-10AVP高效液相色譜儀，包括LC-10AVP輸液泵、SPD-10AVP紫外檢測器、ANASTAR色譜工作站（日本島津公司）；NONMEM軟件VersionⅥ，Level 1.1（Globomax Corp MD，USA）。

1.2 試藥

辛伐他汀片（浙江海正藥業集團有限公司，規格：每片20 mg，批號：091208）；內標洛伐他汀（中國食品藥品檢定研究院，批號：090402，含量≥99.4%）；乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純。

2 方法

2.1 研究對象

本文以2009年10月－2010年10月天津市民政局老年病醫院老年高脂血癥患者30例作為研究對象。

2.2 方法學驗證

2.2.1 色譜條件：色譜柱：Kromasil C18柱（250 mm×4.6 mm，5μm）；流動相：乙腈-水（60∶40）；紫外檢測波長：237 nm；柱溫：室溫；流速：1.0 mL·min－1；靈敏度：0.002AUFS；進樣量：20μL。

2.2.2 血漿樣品預處理：血漿樣品室溫自然解凍后，精密吸取血漿樣品0.5 mL，置離心管中，再精密加入內標供試液（200 ng·mL－1洛伐他汀）0.5 mL，置于渦旋混合器上充分混勻5 min，用高速離心機（13 000 r·min－1）離心5 min，取出上清液，置于60℃水浴上用氮氣吹干，用100μL流動相復溶后，高速離心，取上清液20μL進樣。

2.2.3 血漿標準曲線的制備：精密吸取空白血漿500μL，置于具塞刻度試管中，分別精密加入辛伐他汀貯備液（40μg·mL－1）適量，再精密加入內標供試液（200 ng·mL－1洛伐他汀）500μL，制成濃度為5、10、50、100、200、500、1 000 ng·mL－1的系列標準血樣，按照“2.2.2”項下方法操作，進樣。以辛伐他汀與洛伐他汀的峰面積比（Y）對辛伐他汀濃度（X）進行直線回歸，得血漿標準曲線。

2.3 給藥方法與血樣采集

給予30例患者口服辛伐他汀片20 mg（qn，20：00），然后分別在服藥前（0 d）與服藥后第20天（20 d）、第62天（62 d）晨8：00時在空腹患者右側肘正中靜脈取血（抽血時間5 s，取血量3 mL），注入含1 mol·L－1磷酸二氫鈉0.5 mL的肝素試管中。將患者血樣置B320A型離心機離心（3 000 r·min－1）10 min，取血漿1 mL，置于－20℃條件下保存，待測。

2.4 群體藥動學模型的建立

2.4.1 基礎藥動學模型：本研究以NONMEM法進行模擬，根據文獻[10]選擇一級吸收和消除的一房室開放模型對數據進行擬合。

2.4.2 固定效應模型：采用逐步回歸法建立群體藥動學模型，考察年齡（Age）、性別（Gender）、體重（Weight）、肌酐清除率（CLcr）等固定效應對藥動學參數的影響。若將某一個相關因素引入模型后目標函數（OFV）的下降值＞3.8，表示該因素的加入使模型擬合優度顯著改善（χ2，df＝1，P＜0.05），模型中保留該因素；再在此基礎上引入下一因素。將有顯著性影響者保留在模型中，建立全量回歸模型。從全量回歸模型中每次剔除一個固定效應因素，以考察因素存在的必要性。此時用更嚴格的統計學標準進行檢驗（χ2，df＝1，P＜0.01）。若OFV增加值＞7.88，則該因素的存在具有極顯著意義，應該留在模型中，否則應從模型中剔除，得到最終回歸模型。

2.4.3 統計學模型：個體間變異模型和殘差模型分別用加法模型、乘法模型和指數模型進行擬合，取函數目標值和變異值最小的模型為最終統計學模型。殘差指個體間變異以外的變異，包括取樣、分析方法、模型等造成的誤差。

2.4.4 模型的驗證：Bootstrap是一種數據重采樣技術。該法依據樣本經驗分布，對總體的分布形式不作任何假定，且能充分利用樣本提供的信息，1999年被美國FDA推薦作為群體藥動學模型的驗證方法[13]。一次Bootstrap的基本過程是從n個觀察值中有放回的隨機抽樣n個觀察值，組成一個新樣本，然后求算模型的參數值[14]。本研究采用500次Bootstrap對最終模型進行驗證，對驗證成功所得的參數進行統計學計算，得到的最終模型參數平均值和95%的置信區間（CI）與最終模型的群體參數進行比較。

3 結果

3.1 患者基本資料

研究對象的Age、Sex、Weight等個體資料以及CLcr、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）實驗室檢查指標詳見表1。

表1 30例老年患者統計學資料Tab 1 Demographic information of 30 elderly patients

3.2 HPLC法測定血藥濃度結果

辛伐他汀和內標洛伐他汀保留時間分別為8.9 min和6.7 min，最低檢測濃度為2 ng·mL－1；標準曲線方程為Y＝0.004 6X+0.122（r＝0.999 7），檢測濃度在5～1 000 ng·mL－1之間線性關系良好；低、中、高（10、100、500 ng·mL－1）3種濃度的方法回收率分別為（92.52±0.02）%、（100.95±0.03）%、（100.52±0.03）%；日內RSD值分別為0.84%、2.04%、1.31%，日間RSD值分別為0.40%、0.34%、3.33%；重復性RSD值為0.69%。

3.3 藥動學模型的建立

因為本研究缺少口服吸收相的血藥數據且樣本量少，故參考文獻[15]報道的口服吸收系數1.3 h－1，同時嘗試用0.2～3 h－1對模型進行擬合。結果當Ka值為0.8 h－1時模型穩定，所以固定Ka的值為0.8 h－1。

實驗考察了不同誤差模型對數據的擬合優度，結果表明當個體間隨機效應和殘留隨機效應皆為加法模型時（見式①、式②）擬合效果最好。

θi是第i個個體的藥動學參數，θ是該參數的群體典型值，ηi是該參數個體值與群體值之間的差異（即參數的個體間變異），符合以0為中心、方差為ω2的正態分布。Cobs為觀察值，Cpred為模型預測值，εij表示殘留隨機效應中的加和型誤差，符合均值為0、方差為σ12的正態分布。

將Age、Weight、CLcr、ALT、AST作為協變量加入模型中考察對結果的影響。當上述固定效應按ΔOFV從大到小有序遞加后，各固定效應對CL/F及V/F均無顯著影響（P＞0.05）。最終將基礎模型作為最終模型，藥動學參數見表2。

表2 辛伐他汀藥動學參數及Bootstrap驗證結果Tab 2 Pharmacokinetic parameters of simvastatin and results of Bootstrap validation

3.4 最終模型的評價

繪制最終模型的個體預測值與觀測值散點圖（見圖1），評價擬合結果。由圖1可知，個體預測值與觀測值有較好的相關性，趨勢線同對角線接近，模型能很好地擬合觀測值。繪制最終模型個體加權殘差（IWRE）與個體預測值散點圖（見圖2）。由圖2可知，IWRE值絕大部分分布于±2之間，均勻分布于坐標上下兩側，未見特別異常的點，模型擬合效果理想。

圖1 濃度觀測值對模型個體預測值的散點圖Fig 1 Scatter plots of observed simvastatin concentration vs.individual predictiveconcentration（IPRED）

圖2 個體加權殘差對模型個體預測值的散點圖Fig 2 Scatter plots of individual weighted residual（IWRE）vs.individual predictiveconcentration（IPRED）

3.5 模型驗證結果

Bootstrap內部驗證結果顯示，500次Bootstrap中，418次成功運行，成功率為83.6%，獲得的參數均值與最終模型參數比較差異無顯著性。最終模型參數值在418組Bootstrap相應參數值的95%CI中，證明模型穩定可靠。

4 討論

針對臨床特殊患者的藥動學研究表明，不同患者人群對于藥物的體內處置過程存在很大差異，臨床用藥過程中需要全面地了解這些特征才能保證藥物的安全、有效。因此，針對臨床特殊患者的藥動學研究就顯得尤其重要。目前辛伐他汀在老年高血脂患者中廣泛應用，本研究針對此類患者探討藥物體內處置規律具有臨床適用性，可提供可靠的藥物體內藥動學特征，促進合理安全用藥，減少不良反應的發生。

本研究結果顯示，辛伐他汀在老年高血脂患者體內的CL/F的群體典型值為1 020 L·h－1，與歐陽冬生等[16]報道的辛伐他汀在10名健康男性受試者體內的CL/F值為2 170 L·h－1相比明顯下降，與O’Brien SG等[17]報道的辛伐他汀在中老年患者體內的CL/F值為2 000 L·h－1相比較為一致，均比年輕受試者低。本研究中老年患者表觀分布容積V/F的群體典型值為2 350 L，與文獻報道[16]的3 116 L有差別，明顯低于文獻報道，說明臨床患者中的老年人群的辛伐他汀藥動學特點與健康年輕受試者有區別。因此，在臨床給藥中需要特別注意，不能僅僅依靠健康人的藥動學數據來進行給藥方案的制訂。

鑒于本研究中老年患者的自身因素、試驗條件等方面的限制，試驗病例數相對較少，缺乏更多樣本的數據支持；同時，老年患者自身生理機能的退化，合并癥較多，身體條件虛弱，因此試驗取血點僅限于3個。如能增加樣本含量和取血點，并進一步完善血藥濃度及血脂等各項指標數據，將有助于建立更完善的老年患者藥動學模型。

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Population Pharmacokinetics Research of Simvastatin in Elderly Patients with Hyperlipidemia

ZHANG Yuan，ZHU Li-qin，LIU Jing，WANG Hao
（The First Central Clinical College of Tianjin Medical University，Tianjin 300192，China）
SUN Xiu-juan
（Geriatric Hospital，Civil Affairs Bureau of Tianjin，Tianjin 300110，China）

OBJECTIVE：To explore the pharmacokinetics（PK）model of oral simvastatin in elderly patients with hyperlipidemia and provide reference for individualized medication scheme in clinical practice.METHODS：30 elderly patients with hyperlipidemia，who were orally administered with simvastatin，were enrolled in this study.Blood samples were collected before medication，and 20 days and 62 days after medication.The plasma concentration was determined by HPLC.The laboratory parameters，such as Cr，ALT，AST，and so on，were determined by biochemical method.Nonlinear mixed effect modeling（NONMEM）was employed to establish the PK model of simvastatin.The effects of age，body weight，CLcr，ALT，AST on parameters of PK were estimated.The final PK model was validated by Bootstrap method.RESULTS：A one-compartment model with first-order absorption and elimination was built.The model，which fixed effects were added into，did not improve the basic model（P＞0.05）.The typical population values of apparent clearance and apparent volume were：1 020 L·h－1and 2 350 L respectively.CONCLUSION：The PK model of oral simvastatin in elderly patients with hyperlipidemia has been established in the study，to provide reference for rational use of simvastatin in the clinic.

Simvastatin；Elderly patients；Hyperlipidemia；Population pharmacokinetics

R969.1

A

1001-0408（2012）46-4360-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.46.15

2012-06-04

2012-08-24）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0595-22277279。E-mail：lin-zhiqiang@163.com