利塞膦酸鈉的波譜學數據和結構確證

何新蕾 郝二軍 常選妞 李 偉

1.漯河醫學高等專科學校，河南漯河 462002；2.河南師范大學化學與環境科學學院，河南新鄉 453007；3.鄭州牧業工程高等專科學校，河南鄭州 450009

利塞膦酸鈉的波譜學數據和結構確證

何新蕾1郝二軍2常選妞3李 偉2

1.漯河醫學高等專科學校，河南漯河 462002；2.河南師范大學化學與環境科學學院，河南新鄉 453007；3.鄭州牧業工程高等專科學校，河南鄭州 450009

目的 確證利塞膦酸鈉的結構。 方法 采用紅外（IR）、紫外（UV）、氫譜（1HNMR）、碳譜（13CNMR，DEPT）等進行結構解析。 結果 根據氫-氫相關譜（1H-1H COSY）、碳氫相關譜（HMQC）、碳氫遠程相關譜（HMBC）對所有的1HNMR和13CNMR譜信號進行了歸屬；討論了紅外特征吸收峰所對應的官能團的振動形式。 結論 確證了利塞膦酸鈉的結構。

利塞膦酸鈉；核磁共振；歸屬；紅外；紫外

利塞膦酸鈉是雙膦酸鹽類藥物，化學名為 [1-羥基-2-（3-吡啶基）乙叉基]雙膦酸單鈉鹽，其結構式見圖1。在臨床研究中顯現出其對變形性骨炎及骨質疏松癥具有優異的療效[1-4]。文獻對利塞膦酸鈉的制備與藥理方面的報道較多，波譜學方面報道較少。本研究報道了該化合物的紅外、紫外、氫氫相關譜、碳譜、碳氫相關譜、碳氫遠程相關譜并予以解析，對所有的1HNMR和13CNMR譜信號進行了歸屬；同時討論了紅外特征吸收峰所對應的官能團的振動形式，并對樣品進行熱差和熱重分析。現報道如下：

圖1 利塞膦酸鈉的化學結構式

1 資料與方法

1.1 儀器和測定條件

1HNMR、13CNMR、HMQC和HMBC均在超導核磁共振波譜儀（德國Bruker DPX-400M）核磁共振儀上完成。以D2O為溶劑，二維譜采用反相檢測探頭，1HNMR的觀測頻率為400.144 MHz；13CNMR 的觀測頻率為 100.625 MHz；PE-2400型元素分析儀；PERKIN-ELMER LAMBDA17紫外可見分光光度計；美國BIO-RAD FTS-40型傅立葉變換紅外分光光度儀，KBr壓片；日本島津DT-40型熱分析儀。

1.2 樣品制備

以3-吡啶乙酸鹽酸鹽為起始原料，與亞磷酸和PCl3縮合、水解得利塞膦酸鈉。以異丙醇、水精制[4]。對樣品進行HPLC分析，結果表明純度為99.5%，符合結構鑒定所需純度。樣品的元素分析測定值（m%）為：C 23.98，H 4.29，N 3.98，P 17.6，與理論值基本符合。

2 結果

2.1 利塞膦酸鈉的核磁共振譜

利塞膦酸鈉分子結構中有7個碳原子，10個質子，1個氮原子，2個磷原子和7個氧原子，2.5個結晶水。其13CNMR譜上出現7組碳原子信號。利用一維13CDEPT譜可以確定：無伯碳峰，1組仲碳峰，4組叔碳峰，2組季碳峰，與利塞膦酸鈉的分子結構相符。

1HNMR譜顯示有5組氫，由低場到高場的積分比例為1∶1∶1∶1∶2，與利塞膦酸鈉的結構相符。 δ3.33 的三重峰，相當于2個氫，為7位亞甲基上的兩個H。δ7.79的三重峰，相當于1個氫，為5位氫與4位氫和6位氫發生偶合裂分為三重峰，COSY譜（見圖2）顯示這兩組氫相關。δ8.45的雙重峰，相當于1個氫，為4位氫與5位氫發生偶合裂分為雙重峰，COSY譜顯示這兩組氫相關。δ8.47的單峰，相當于1個氫，為6位氫。δ8.61的單峰，相當于1個氫，為2位氫。結構中有一個亞甲基，化學位移在最高場，四個吡啶環上的氫，化學位移在低場，其中2位氫由于受N原子和3位上取代基的影響，化學位移在最低場。6位氫受N原子影響移向低場。

由于用氘代水作溶劑，一些活潑氫如磷酸羥基氫和結晶水中的氫與氘發生快速交換而在氫譜中不出現吸收峰。HMBC譜（見圖3）顯示無伯碳峰存在。利塞膦酸鈉結構中共有1個仲碳，4個叔碳，2個季碳，碳譜、HMQC （見圖4）和HMBC也顯示出這幾個不同類型的碳的特征。δ36.03的碳為仲碳，化學位移在最高場，為7位碳，HMQC顯示該碳與7位氫相關。HMBC顯示該碳與δ8.45、δ8.61氫遠程相關。δ73.52的碳為季碳，為8位碳，HMBC也顯示該碳無相關氫。HMBC顯示該碳與δ3.33氫遠程相關。δ125.95為吡啶環上的叔碳，HMQC顯示該碳與5位氫相關，HMBC顯示該碳與δ8.45、δ8.47兩組氫遠程相關，歸屬為5位碳。δ138.68為吡啶環上的叔碳，為6位碳，HMQC顯示該碳與δ8.47氫相關。δ138.50為吡啶環上的叔碳，為4位碳，HMQC顯示該碳與δ8.45氫相關。δ142.33為吡啶環上的叔碳，為2位碳，HMQC顯示該碳與δ8.61氫相關。δ149.08為吡啶環上的季碳，為3位碳，HMQC顯示該碳無相關氫。HMBC顯示該碳與δ8.61，δ8.45，δ7.79遠程相關。結構中有兩個季碳，8位碳為飽和季碳，化學位移在次高場；3位碳為吡啶環上不飽和季碳，化學位移在最低場。吡啶環上另外四個叔碳，其中2位碳由于受N原子和3位上取代基的影響，化學位移在次低場[5-8]。

2.2 利塞膦酸鈉的紅外吸收光譜

3 368 cm-1為羥基的O-H伸縮振動吸收峰，該峰比較強且寬證明分子中有多個羥基和結晶水。1 662 cm-1，1 569 cm-1為吡啶環上的C=C、C=N伸縮振動吸收，說明結構中有吡啶環。1 479 cm-1，1 387 cm-1為亞甲基的變形振動吸收，說明結構中含有亞甲基。936 cm-1為P-O的伸縮振動峰，強度中等，537 cm-1，476 cm-1為磷酸基團的骨架振動，說明分子中含有磷酸基團。 890 cm-1，802 cm-1，688 cm-1，630 cm-1為 C=C的振動吸收峰（見圖5）。各官能團吸收峰符合該化合物結構特征[5-8]。

2.3 利塞膦酸鈉的紫外吸收光譜

樣品在水、0.1 mol/L NaOH溶液中的最大吸收波長一致，均為262 nm。

2.4 熱分析性質

熱差和熱重分析結果顯示，在200℃以下有3個強吸熱峰，63.5℃峰為失去1個結晶水時的吸熱峰；150.6℃的峰為又失去1個結晶水時的吸熱峰；198.0℃峰為失去剩余結晶水時的吸熱峰，說明樣品中結晶水比較穩定不易失去。本品在50～200℃區域發生明顯的失重，其質量損失大約為13.0%，與利塞膦酸鈉樣品失去2.5分子結晶水（質量損失為：12.8%）相一致。

3 討論

本研究對利塞膦酸鈉進行了比較全面的波譜表征，1HNMR和13CNMR譜實驗結果與其結構式一致，紅外吸收光譜中顯示出各基團的特征吸收峰，各圖譜歸屬合理，根據以上分析結果確證了利塞膦酸鈉的化學結構，對該類產品的進一步研究有一定的指導意義。

圖2 利塞膦酸鈉的H-HCOSY譜

圖3 利塞膦酸鈉的HMBC譜

圖4 利塞膦酸鈉的HMQC譜

圖5 利塞膦酸鈉的IR譜

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Spectral data and analysis and structure identification of Risedronate sodium

HE Xinlei1HAO Erjun2CHANG Xuanniu3LI Wei2
1.Luohe Medical College,Luohe 462002,China;2.College of Chemistry and Environmental Science,He'nan Normal U-niversity,Xinxiang 453007,China;3.Zhengzhou College of Animal Husbandry Engineering,Zhengzhou 450009,China

Objective To identify the structure of risedronate sodium.Methods The structure of Risedronate sodium was analyzed by means of infrared spectrum,ultraviolet spectrum,H-NMR and C-NMR et al.Results All the1H nuclear magnetic resonance(NMR)and13CNMR chemical shift were assigned by means of1H-1H COSY,HMQC and HMBC.The vibrations of functional groups of this compound were discussed.Conclusion The molecular structure of risedronate sodium was determined.

Risedronate sodium;Nuclear magnetic resonance;Assignment;Infrared spectrum;Ultraviolet spectrum

R641

A

1674-4721（2012）10（b）-0070-02

何新蕾，女，碩士，講師。

2012-06-20 本文編輯：袁 成）