華蟾素注射液聯合TP方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

胡章華（內江市第一人民醫院，四川內江 643000）

肺癌是常見的惡性腫瘤，其發病率呈上升趨勢，在我國肺癌已占大城市癌癥發病率和死亡率的首位，在農村居第3位，肺癌患者中有85%為非小細胞肺癌（Non-small-cell lung cancer，NSCLC），確診時約60%的患者已進入晚期。化療是晚期NSCLC的主要治療手段，目前普遍認為對于NSCLC來說，以細胞毒性藥物為主的化療在療效上已經達到一個平臺期，很難進一步提高療效[1]。中醫中藥在腫瘤治療中有不同的切入點及獨特的療效，常可與西藥互相彌補，提高療效[2]。為此，筆者采用華蟾素注射液聯合化療治療36例晚期NSCLC患者，取得良好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2005年3月－2009年5月在我院住院化療的74例NSCLC患者，經病理或細胞學證實為NSCLC。臨床分期在Ⅲb～Ⅳ期；既往化療者12例，初次化療者62例；未經放療者64例，曾經放療者10例；曾經手術者15例，未經手術者59例；年齡36～78歲。納入標準：年齡＞18歲，性別不限；簽署知情同意書并自愿合作者；組織學或細胞學確診為無法手術切除的進展期或轉移性NSCLC患者，有符合實體瘤療效評價標準（RECIST）的可測量病灶（原發灶或轉移灶通過CT或MRI測量）；一般狀況評分（KPS評分）≥60分；預期生存期≥3個月；化療前血常規白細胞（WBC）計數≥4×109個/L或中性粒細胞絕對值（ANC）≥2.0×109個/L，血小板計數≥10×109個/L，血紅蛋白≥80 g·L－1；肝功能、血尿素氮、肌酐、心電圖均在正常范圍內，無化療禁忌證；患者依從性良好，有條件隨訪，能配合有關的檢查和治療；同意按照標準方案治療的進展或轉移性NSCLC患者；若血象、肝腎功能未達到上述標準，先予支持對癥治療，達到標準后再做化療。排除：僅有不可測量的病灶，如胸、腹腔積液或骨轉移等；預計生存期＜3個月者；精神異常，有嚴重心理及認知功能障礙者；患有嚴重未控制的內科疾病，如糖尿病、高血壓及感染等；無自知力的腦膜轉移的患者；同時患有第2種原發惡性腫瘤且未治愈者；依從性差的患者。將符合標準的患者隨機分為觀察組（36例）和對照組（38例），2組在性別、年齡、病理類型、分期等方面具有可比性。2組患者一般資料見表1。

表1 2組患者一般資料（n）Tab 1 General data of 2groups（n）

1.2 治療方法

1.2.1 治療方案 2組所有病例均采用TP方案（紫杉醇注射液135 mg·m－2，ivgtt，d1+順鉑注射液75 mg·m－2，ivgtt，d2）全身化療，21 d為1個周期，共進行4～6周期。觀察組化療的同時聯合華蟾素注射液20 mL·d－1，d1～14。

1.2.2 輔助治療 用藥第1、2天化療前30 min予格拉司瓊3 mg，靜脈注射+甲氧氯普胺20 mg，肌肉注射。在注射紫杉醇前12及6 h服用地塞米松20 mg，治療前30～60 min靜脈注射苯海拉明50 mg+西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg；若白細胞降至3.0×109個/L以下，則予重組人粒細胞刺激因子（G-CSF）治療。

1.3 療效、毒副反應及生存質量判定標準

腫瘤病灶基線以可測量病灶為準，采取CT或MRI判斷目標病灶，目標病灶根據病灶長徑大小和可準確重復測量性來選擇，通過RECIST方法判斷緩解標準。完全緩解（CR）：所有目標病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；病灶進展（PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶；病灶穩定（SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。有效率（RR）＝（CR例數+PR例數）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）＝（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。按照美國國立癌癥研究所常規毒性判斷標準（NCI CTCAE3.0）判斷不良反應，分為5級。Ⅰ級：輕度不良反應；Ⅱ級：中度不良反應；Ⅲ級：嚴重不良反應；Ⅳ級：威脅生命的或喪失能力的不良反應；Ⅴ級：與不良反應相關的死亡。生存質量（Quality of life，QOL）以KPS評分標準評價，為0～100分。治療后KPS評分較治療前增加≥10分為改善，＜10分為穩定，下降為進展，改善+穩定為有效[3]。生存期為從化療開始至死亡或末次隨訪時間。

1.4 觀察指標

治療期間每周檢查并記錄臨床表現（咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困難、淺表淋巴結變化情況等）；每周期化療前后查血尿常規、肝腎功能、心電圖；化療期間每3～5 d復查血常規1次；首次化療前7 d內及每2個周期化療結束2周后予胸部增強CT檢查、腹部B超檢查，酌情予腹部CT、頭顱MRI、全身骨顯像等檢查。首次評價時間在治療6周后進行，以后每2個周期重新評價。化療前1 d及2周期結束后1周進行QOL評估，每2個周期作1次療效評價。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件進行處理。2組間療效及不良反應比較采用秩和檢驗；生存分析采用K-M法，2組生存曲線比較采用log-rank test。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組近期療效比較

所有患者均可評價療效，觀察組CR 1例（2.8%），PR 19例（52.8%），SD 11例（30.6%），PD 5例（13.8%），RR為55.6%（20/36），DCR為86.1%（31/36）；對照組CR 1例（2.6%），PR 13例（34.2%），SD 10例（26.3%），PD 14例（36.8%），RR為36.8%（14/38），DCR為63.2%（24/38）。2組RR和DCR比較差異有統計學意義（χ2＝4.166，P＜0.05）。

2.2 2組不良反應比較

2組主要不良反應為血液學毒性和胃腸道毒性。血液學毒性主要表現為白細胞下降，觀察組發生率為77.8%，其中Ⅰ～Ⅱ級52.8%，Ⅲ～Ⅳ級25.0%；對照組發生率為94.7%，其中Ⅰ～Ⅱ級39.5%，Ⅲ～Ⅳ級55.3%，2組WBC下降例數比較差異有統計學意義（P＜0.05）。胃腸道毒性主要表現為惡心、嘔吐，觀察組發生率為61.1%，其中Ⅰ～Ⅱ級為44.4%，Ⅲ～Ⅳ級為16.7%；對照組發生率為89.5%，其中Ⅰ～Ⅱ級為57.9%，Ⅲ～Ⅳ級為31.6%，2組惡心、嘔吐發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。2組發生血小板減少、貧血、轉氨酶升高、水鈉潴留、腎臟損害等方面的毒副反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。2組不良反應比較詳見表2。

表2 2組不良反應比較（n）Tab 2 Comparison of adverse drug reaction between 2 groups after chemotherapy（n）

2.3 2組QOL比較

觀察組治療后QOL改善11例，穩定20例，有效率為86.1%；對照組治療后QOL改善6例，穩定17例，有效率為60.5%。2組QOL改善程度比較，差異有統計學意義（χ2＝6.029，P＝0.014）。2組QOL比較見表3。

表3 2組QOL比較（n）Tab 3 Comparison of quality of life between 2groups（n）

2.4 隨訪結果

所有病例通過患者復診、電話及信函的方式隨訪，隨訪率為100.0%。截至2010年6月，隨訪時間為4～34個月，中位隨訪時間16個月，觀察組與對照組中位生存期分別為10個月和8個月，2組比較差異有統計學意義（χ2＝5.195，P＝0.023）。 觀察組與對照組的1年生存率分別為36.8%、24.6%，2年生存率分別為12.8%、6.4%。2組患者生存曲線見圖1。

圖1 2組患者生存曲線Fig 1 Survival curve of 2groups

3 討論

肺癌是世界范圍內致死率較高的惡性腫瘤，且發病率和死亡率呈上升趨勢，多數患者確診時已屬晚期，一般生存期僅8～10個月，5年生存率僅7%～13%[4]。目前，以鉑類為基礎聯合第3代藥物（吉西他濱、長春瑞濱、紫杉類藥物等）的化療方案是美國臨床腫瘤學會（ASCO）和美國國家綜合癌癥網（NCCN）推薦的治療晚期NSCLC的標準一線治療方案。順鉑是NSCLC化療最主要的藥物，在細胞內低氯環境中迅速解離，以水合陽離子的形式與細胞內DNA結合形成鏈間、鏈內或蛋白質DNA交聯，從而破壞DNA的結構和功能。紫杉醇是從紅豆杉屬植物分離純化的天然抗癌藥，作用于細胞微管/微管蛋白系統，促進微管蛋白裝配成微管，但抑制微管的解聚，導致微管的排列異常，形成星狀體，使紡錘體失去正常功能，細胞分裂停止在G2期及M期，由此抑制癌細胞復制導致其死亡。2藥的作用機制、作用部位不同，聯合使用可使2藥抗腫瘤作用得到加強和互補。雖然紫杉醇聯合鉑類治療NSCLC療效確切，但其毒副反應較大，如骨髓抑制、胃腸道反應、脫發、免疫功能降低等，影響了化療周期如期完成。

機體的免疫功能與腫瘤的發生、發展有密切的關系，當宿主免疫功能低下或受抑制時，腫瘤的發病率增高，腫瘤進行性生長時，患者的免疫功能進一步受到抑制，反復化療后機體免疫功能常被抑制，各種免疫功能之間的平衡被打破[5]。為數不少的患者化療后QOL明顯下降，不能接受進一步的治療，甚至加速了死亡。因此，目前國內、外腫瘤學專家不再一味追求病灶的消失，而越來越重視晚期患者QOL的提高及帶瘤生存期的延長。在中晚期肺癌的治療中，特別在減輕癥狀、增強免疫功能、延長生存期、提高QOL方面，中醫藥配合化、放療顯示出較大的優勢[6，7]。臨床研究[8]證實，中醫藥具有緩解癌癥患者臨床癥狀、改善QOL、增加體重、穩定瘤體、提高免疫力、延緩腫瘤發展的作用。如何減輕放、化療的不良反應，增加放、化療的效果是目前中西醫結合治療惡性腫瘤研究的熱點。

華蟾素為蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的全皮提取物，是我國的傳統生物藥材，是我國自主研發的第一批抗腫瘤中藥注射劑，已列為國家級中藥保護品種并廣泛應用于臨床。其具有清熱解毒、利尿消腫、活血化瘀、化結潰堅的功效。華蟾素主要的2種生物活性成分別為吲哚類生物堿（蟾毒色胺、蟾毒色胺內鹽，去羥基蟾毒色胺等）、甾類強心苷（蟾蜍靈、華蟾蜍素、蟾蜍他靈等）。其對癌細胞DNA和RNA合成有顯著的抑制作用，可誘導腫瘤細胞分化和凋亡，逆轉腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性并抑制腫瘤血管生成，可選擇性地抑制腫瘤細胞生長而達到抗腫瘤的作用，尤其適用于肝癌、肺癌等多種中晚期腫瘤患者[9]。據有關文獻[10]報道，華蟾素注射液可用于治療肺癌，并能不同程度地防治化、放療引起的白細胞下降。許多臨床資料顯示，化療藥物聯合華蟾素注射液較單用化療藥物能進一步提高晚期NSCLC的治療效果。金鍔[11]用華蟾素注射液聯合化療治療晚期NSCLC 32例，總有效率為69%；單純化療組28例，總有效率61%，2組比較差異無統計學意義（P＞0.05），但華蟾素注射液聯合化療組毒副反應顯著低于單純化療組（P＜0.01）。李新權等[12]也認為華蟾素注射液聯合NP方案化療治療NSCLC有較好療效。喬元勛等[13]發現，華蟾素注射液能減輕和防治化療藥物對NSCLC患者肝、腎等臟器的損害，保護造血系統功能，改善腫瘤及化療導致的機體消耗狀態，增強患者對化療的耐受性，延長生存期。筆者應用TP方案聯合華蟾素注射液治療晚期NSCLC，觀察組和對照組近期RR分別為55.6%和36.8%，DCR分別為86.1%和63.2%，且觀察組1年生存率、2年生存率、不良反應、QOL等指標均顯著優于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，華蟾素注射液聯合TP方案治療晚期NSCLC有較好療效，不僅能夠增加化療藥物的抗癌效果，提高化療近期療效，而且能夠減輕化療毒副反應，改善患者的QOL，延長生存期。

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