我院注射用克林霉素磷酸酯致不良反應分析

樊國強，左 右，杜 娟（深圳市第七人民醫院藥劑科，廣東深圳 518081）

克林霉素磷酸酯（Clindamycin phosphate，CMP）為克林霉素的半合成衍生物，它在體外無抗菌活性，在體內經堿性水解酶水解，形成克林霉素而發揮抗菌活性，其抗菌譜和藥效與克林霉素相同，但其脂溶性及滲透性較克林霉素好，作用機制主要為抑制細菌蛋白質合成，對革蘭陽性球菌和厭氧菌有較強的抗菌活性。隨著CMP的廣泛應用，其所致的不良反應（Adverse drug reaction，ADR）報道也不斷增加。本文對我院2009年6月－2011年6月住院患者應用CMP及其所致ADR進行回顧性分析，以為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年6 月－2011年6月我院使用注射用CMP（珠海億邦制藥公司）的住院患者共1244例，其中男性754例，女性490例，年齡7～66歲，平均（26.22±17.67）歲。確定發生ADR 23例，其中男性13例，女性10例，年齡9～61歲，平均（28.15±14.73）歲。診斷為：呼吸道感染7例，軟組織挫裂傷5例，手術后預防用藥4例，發熱2例，其他5例。ADR的因果關系評價按國家不良反應監測中心制定的標準確定。發生ADR的患者經及時處理，均恢復良好。

1.2 調查方法

分別統計1244例患者性別、年齡、用法用量、有無藥物過敏史、是否聯合應用抗菌藥物、用藥是否合理、是否發生ADR、ADR的類型及臨床表現等。其中，年齡分為：①≤15歲；②15～60歲；③≥60歲。CMP用法分為：①每日1次給藥；②每日分次給藥。CMP用量分為：①正常；②偏大或過量。藥物過敏史分為“有”和“無”，不明確者均按“無”統計。是否合理用藥根據CMP應用適應證及衛生部頒發的《抗菌藥物臨床應用指導原則》判定。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 ADR類型及臨床表現

ADR發生率為1.85%。ADR主要類型為皮膚損害、消化道反應、過敏反應、神經肌肉損害等，其臨床表現詳見表1。

2.2 發生ADR的相關因素分析

合理用藥比例為34.24%，發生ADR組與未發生ADR組比較，性別差異無統計學意義（P＞0.05）；年齡、用法、用量、有無藥物過敏史、用藥是否合理、是否聯合應用抗菌藥物之間的差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

3 討論

CMP價格較便宜，適用范圍廣，抗菌作用強，穩定性高，無需作皮膚試驗，其應用越來越廣泛，尤其基層醫療衛生單位，已列入廣東省和深圳市“醫保”基本用藥目錄。

表1 ADR的類型及臨床表現Tab 1 Type and clinical manifestations of ADR

CMP在國外使用已有30多年歷史，其所致的ADR甚少。國內大多數“不良反應”是使用不當、劑型不合理、原料藥質量問題等造成的[1，2]。本研究統計ADR的發生率為1.85%。CMP所致的ADR一般均發生在用藥早期，大多數癥狀較輕，最常見的為皮膚過敏反應和消化道反應。若能及時發現，立即停藥并做正確處理，一般均能順利恢復。但臨床醫師切不可麻痹大意，極少數病例可引起嚴重不良反應[2，3]。本研究中有2例發生過敏性休克，且均為兒童，應引起重視。2009年，衛生部為此發布《關于加強克林霉素注射劑臨床使用管理的通知》。本次統計CMP所致的ADR大多數發生在用藥后數十分鐘或數小時內，少數出現遲發型反應。因此，在用藥初期應重視觀察患者有無不適反應，了解是否與用藥有關，并囑咐患者或家屬，若用藥時出現心慌、乏力、皮膚瘙癢、惡心、腹痛等不適情況，要及時向醫護人員報告。

表2 發生ADR的相關因素分析（n）Tab 2 Related factors of ADR due to clindamycin phosphate for injection（n）

不合理應用抗菌藥物在我國各醫院普遍存在。本文的統計結果顯示，合理用藥比例僅為34.24%，存在各種不合理應用情況，主要包括：（1）使用適應證不嚴格。許多醫師多年養成的“習慣”，應用抗菌藥物隨意性較大，幾乎未認真閱讀藥品說明書，甚至對一些無抗菌藥物應用指征者使用，如診斷不明的發熱或單純感冒患者等。其中，有2例ADR為發熱患者，使用CMP前尚未明確為細菌性感染，更無細菌學培養結果。（2）對非重癥患者大劑量、超時間應用。筆者調查中發現，較多輕癥患者用藥劑量偏大，用藥時間不合理。如，清潔切口手術預防性用藥，按《抗菌藥物臨床應用指導原則》應該術后48 h停藥，但相當多病例使用至拆線后才停藥。（3）給藥方法不合理。CMP為時間依賴型藥物，主要在肝臟內進行代謝，每天的用藥總量應分次進行，這樣既能提高療效，又可安全用藥。但調查中發現，有的醫師為了“省事”，常常一次性給藥。本文結果提示，ADR發生與給藥方法不合理有一定關系。有病例[4，5]報道，一次性給藥劑量過大可致患者出現嚴重胃腸道及腎臟損害。（4）用量不合理。盡管絕大多數病例未超量用藥，但對兒童、老年患者未慎重，出現多例兒童和老年患者發生ADR情況。主要原因是兒童和老年患者藥物代謝慢，易引起藥物在體內的蓄積而產生ADR。張國利等[6]報道7例CMP靜脈滴注致嬰兒高熱，體溫達40～42℃，并出現高熱引起的寒戰、口唇發紫、微抽搐等癥狀。我院暫未見嬰兒應用CMP情況。（5）不合理聯合應用抗菌藥物。聯合用藥情況不突出，但極個別病例出現3種抗菌藥物聯用。國內有報道[7，8]CMP與頭孢類和氨基糖苷類聯用發生ADR的情況。

為了更好發揮CMP的療效，減少ADR發生，筆者建議：（1）用藥前應認真詢問患者有無藥物過敏史，尤其是有青霉素類和頭孢類藥物過敏史者需謹慎[9，10]，不能盲目認為CMP可以當作其他抗菌藥物過敏者的替代品。藥物過敏史發生與未發生ADR組比較有統計學意義，亦可能受到絕大多數患者過敏史不詳的影響。（2）嚴格掌握藥物使用適應證，合理應用抗菌藥物，改變“不合理”或“習慣性”用藥等。（3）藥品用法用量須按說明書使用。每日劑量應分次進行，避免一次性給藥。對兒童、老年患者，或者肝腎功能不全者須慎用，劑量應適當減少，給藥速度需緩慢。（4）盡量避免與其他抗菌藥物聯合應用。

綜上所述，嚴格遵循CMP應用適應證及注意事項，提高合理應用抗菌藥物水平，可以減少ADR的發生率，從而提高臨床用藥安全，避免不必要的醫療風險。

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