重組人血管內皮抑制素聯合常規化療進行非小細胞肺癌術后輔助化療的臨床療效探討

彭大勇，李俊，文亢，趙文靜

（上海梅山醫院腫瘤科，江蘇 南京 210039）

近年來，肺癌的發病率和病死率逐年上升，目前已居城市腫瘤的首位［1］。肺癌的所有分型中，約80%～85%屬于非小細胞肺癌（NSCLC），手術根治切除＋術后輔助化療已成為NSCLC的基本治療手段［2］。近年來，紫杉類、長春瑞濱或吉西他濱等聯合鉑類化療藥為基礎的方案成為主要化療方案，但研究報道顯示其臨床療效不佳，因此，選擇新的化療藥物以提高化療效果成為研究熱點。新型重組人血管內皮抑制素（Endostar，恩度）為一種新型內源性血管生成抑制劑，由我國自主研發，可通過阻斷腫瘤新生血管生成而抑制腫瘤生長［3］。本院應用恩度分別聯合GP、TP、NP方案對NSCLC術后患者進行輔助化療，取得滿意的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院胸外科2009年5月－2011年5月收治的經病理確診、行根治性手術的NSCLC患者50例，均符合根治性手術的適應癥，且無活動性感染以及非月經經期，并排除嚴重心、肺、肝、腎功能不足及重度糖尿病患者。50例患者隨機分為兩組：治療組25例，其中男18例，女7例，年齡36～75歲，中位年齡56.7歲，手術方式：19例行肺葉切除術，6例行全肺切除術。病理分型：腺癌13例，鱗癌11例，肺泡細胞癌1例，臨床分期：ⅠB 12例，ⅡA 10例，ⅡB 2例，ⅢA 1例；對照組25例，其中男16例，女9例，年齡34～74歲，中位年齡57.2歲，手術方式：18例行肺葉切除術，7例行全肺切除術。病理分型：腺癌12例，鱗癌11例，肺泡細胞癌2例，臨床分期：ⅠB 12例，ⅡA 9例，ⅡB 3例，ⅢA 1例。兩組患者性別、年齡、手術方式、病理分型、臨床分期等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

恩度由山東煙臺先聲麥得津生物工程有限公司生產，用法為：15mg＋生理鹽水500mL靜滴，第1～14d連續給藥；GP方案：吉西他濱（GEM）1 000 mg／m2，d1、d8；TP方案：紫杉醇（PTX）175mg／m2，d1；NP方案：長春瑞濱（NVB）25mg／m2，d1、d8；3種方案分別聯合順鉑80～100mg／m2。治療組予恩度分別聯合GP、TP、NP方案治療，其中GP方案14例，TP方案9例，NP方案2例；對照組予單用GP或TP或NP方案治療。治療期間，兩組患者均依據病情以昂丹司瓊、胃復安等進行止吐治療。兩組患者均于術后4周開始治療，3周為1個周期，治療4個周期結束后評價療效。

1.3 觀察指標及判定標準

近期療效：按RECIST實體瘤療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），有效率（RR）為 CR＋PR，臨床受益率（CBR）為CR＋PR＋SD。遠期療效：隨訪時間為18個月，觀察無病生存時間（DFS），DFS為患者手術至復發、轉移的時間。

血清腫瘤標志物檢測：比較術前、術后、治療前及治療后外周血中循環血管內皮細胞（CEC）、癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE），細胞角蛋白19片段（CYFR21－1）的變化。

毒性反應：按WHO抗癌藥物急性及亞急性反應分級標準進行評價，分為0～Ⅳ級。

1.4 統計學方法

應用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，均值比較采用t檢驗，組間比較進行方差檢驗，DFS比較應用Log－Rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效和遠期療效比較

兩組患者均完成4個周期的化療。治療組25例患者中，CR 5例，PR 12例，SD 8例，PD 0例，RR為68.0%，CBR為100.0%；對照組25例患者中，CR 4例，PR 9例，SD 6例，PD 6例，RR為52.0%，CBR為76.0%。治療組RR及CBR均高于對照組，CBR比較，差異有統計學意義（P＜0.05），但RR比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

所有病例均獲得有效隨訪。治療組1例患者術后15個月發生心包轉移、骨轉移；對照組1例術后5個月出現骨轉移，1例術后4個月發生腦轉移，1例術后4個月發現肺部復發及淋巴結轉移后死亡。治療組的中位DFS為14.3個月，對照組的中位DFS為13.4個月。兩組患者DFS的Kaplan－Meier曲線，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 CEC及血清腫瘤標志物的變化

兩組患者CEC及血清腫瘤標志物CEA、NSE、CYFR21－1治療后較治療前均有明顯下降（P＜0.01），第4周期治療后治療組CEC、NSE、CYFR21－1下降程度明顯大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），見表1。

2.3 毒性反應

所有患者無治療相關死亡發生。兩組患者主要的不良反應為骨髓抑制、肝腎功能異常、胃腸道反應以及輕度的心臟毒性反應（血壓升高）等，多為Ⅰ～Ⅱ度，少數為Ⅲ度白細胞與血小板計數下降。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

3 討論

外科手術根治切除是可手術的NSCLC最有效的治療手段，但僅有20%左右的患者具備手術適應征，且大部分患者就診時已處于晚期，失去根治切除的機會。若手術切除不徹底，術中發現已有潛在的轉移灶等導致局部復發或遠處轉移，或術后患者全身免疫功能急劇下降等，均可導致手術治療失敗［4］。因此，手術根治切除后聯合輔助化療的方式早已被臨床廣泛應用，如吉西他濱（GEM）、紫杉醇（PTX）、長春瑞濱（NVB）等常用藥物聯合鉑類藥物最為常用，但相關研究報道顯示其5年生存率大多為50%左右［5］。

表1 治療過程中CEC及血清腫瘤標志物變化（±s）

表1 治療過程中CEC及血清腫瘤標志物變化（±s）

注：與本組術后及第1、2、3、4周期比較，＊＊P＜0.01；與對照組比較，＃＃P＜0.01，＃P＜0.05

組別 時間 CEC（105／L） CEA（μg／L） NSE（μg／L） CYFR21－1（μg／L）治療組 術前 4.25±2.98＊＊3.34±1.52＊＊12.84±4.45＊＊2.23±1.16＊＊（n＝25） 術后 2.86±1.56 2.25±0.89 14.14±4.86 1.58±0.98第1周期 2.28±1.39 2.02±0.85 12.13±3.35 1.03±0.56第2周期 1.92±1.35 1.95±0.78 10.95±2.34 1.34±0.87第3周期 0.89±0.35 1.85±0.76 8.94±1.96 1.12±0.45第4周期 0.61±0.29＃＃1.54±0.46 8.23±1.02＃0.82±0.46＃＃對照組 術前 3.98±2.46＊＊3.25±1.56＊＊11.98±2.68＊＊2.25±1.17＊＊（n＝25） 術后 2.01±1.06 1.86±0.87 11.86±2.85 1.56±0.89第1周期 1.93±1.29 1.76±0.82 10.23±2.48 1.45±0.64第2周期 1.90±1.32 1.95±0.96 11.01±2.65 1.46±0.65第3周期 1.08±0.49 1.96±1.02 10.98±2.54 1.35±0.78第4周期1.45±0.65 1.75±0.82 8.95±1.25 1.52±0.87

表2 兩組患者治療過程中毒性反應比較（例）

眾多研究證實，外周血中CEC對血管新生以及腫瘤生長有著重要影響。研究表明［6］，CEC水平升高是腫瘤患者疾病進展的標志之一，化療以及粒細胞集落刺激因子（G－CSF）可顯著影響CEC水平，因此可作為判斷化療聯合抗血管生成藥物臨床療效的指標之一。血清CEA是最早用于診斷早期肺癌的標志物，由于其檢測方法成熟、快捷、價格低廉等，常被用來輔助評估臨床療效以及提示病灶的復發、轉移，具有重要的臨床價值。CYFRA21－1是檢測NSCLC的新一代腫瘤標志物，存在于上皮起源腫瘤細胞的胞質中。研究表明［7］：晚期NSCLC患者血清中CEA、CYFRA21－1水平變化與組織學類型有關，對于判斷化療的療效和預后具有一定的參考價值。NSE是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，在NSCLC診斷方面有較高的敏感性與特異性，常用于鑒別診斷，監測放療及化療后的治療效果。本研究所有患者術前均檢測到CEA、CYFRA21－1、NSE水平增高，治療后均有所下降，第4周期治療后治療組CEC、NSE、CYFR21－1下降程度明顯大于對照組，差異有統計學意義，而CEA水平下降程度無明顯差異，說明CEC、NSE、CYFR21－1在提示抗血管生成藥物聯合常規化療方案的療效及預后方面更有價值。

1971年Judah Folkman提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成”的觀點：當實體瘤直徑≥2mm時，需形成新生血管來進一步滿足腫瘤對營養的需要，因此，抗血管生成藥物在抗腫瘤治療中的地位日益增高。恩度是我國自主研發的國家Ⅰ類新藥，該藥在Endostatin肽鏈N端添加了9個氨基酸，能增加藥物對蛋白酶、酸、熱等介質的穩定性，延長半衰期，顯著提高藥物性能及臨床療效。其作用機制主要包括［8］：① 作為一種抗血管生成藥物，可抑制血管內皮細胞增殖，阻斷新生血管生成，控制腫瘤的生長；② 通過作用于血管內皮生長因子（VEGF）傳導通路，減少VEGF的表達，并降低蛋白水解酶的活性，從而阻滯內皮細胞G1期、下調Bcl－2水平，直接誘導肺癌細胞凋亡；③ 降低血管內皮細胞與間質或細胞間接觸的概率，使化療藥物更容易攻擊血管內皮細胞，誘導其凋亡，從而抑制腫瘤細胞增殖或轉移。恩度與化療聯合運用具有協同作用，與單用化療相比，兩者通過不同的抑制腫瘤機制而發揮不同的抗腫瘤效應，共同殺傷腫瘤細胞，提高臨床療效；并且恩度與化療同時給藥的臨床療效優于兩者序貫給藥，這可能與同時給藥及序貫給藥對細胞周期分布和細胞凋亡的影響有關。如王季穎等［9］采用恩度聯合長春瑞賓和順鉑（NP）方案治療17例經病理證實為ⅢB或Ⅳ期NSCLC復治患者，結果RR為18.75%，CBR為75%，中位疾病進展時間（TTP）為5個月，1年存活率為50%，中位生存時間（MST）為11.7個月，且兩組生存曲線之間比較，恩度聯合化療組優于單用NP方案組；陳群等［10］運用恩度聯合吉西他濱和順鉑（GP）方案治療33例晚期NSCLC患者，有效率為45.5%，疾病控制率為90.9%，癥狀緩解率為81.8%，生活質量改善率為63.6%，除客觀有效率外，其余指標均明顯高于單用GP方案的患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。

本研究應用恩度分別聯合GP、TP、NP方案輔助化療非小細胞肺癌術后患者，并與單獨應用GP或TP或NP方案進行比較，結果顯示：治療組RR及CBR均高于對照組，且CBR差異有統計學意義；治療組的中位 DFS（14.3個月）高于對照組（13.4個月），但差異無統計學意義；兩組患者不良反應主要為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、肝腎功能異常、胃腸道反應，以及輕度的心臟毒性反應（血壓升高）等，且不良反應發生率比較，差異無統計學意義。以上結果說明恩度聯合化療在近期療效的臨床收益率方面明顯優于單用化療；在遠期療效方面與單用化療無明顯差異，這可能與隨訪時間不夠以及樣本量較小有關；在不良反應方面，聯合使用恩度并未顯著增加不良反應發生率，患者的耐受性較好。

綜上所述，恩度聯合常規化療對NSCLC患者進行術后輔助治療的近期及遠期療效均優于單用化療，并且可顯著下調外周血中CEC、相關血清腫瘤標志物CEA、NSE、CYFR21－1水平。臨床應用中，只要掌握嚴格的用藥規范及適應癥，采用抗血管生成藥物聯合常規化療方案進行NSCLC術后輔助化療能夠獲得較為滿意的臨床療效，且安全性良好。

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