探討復方滴眼劑治療眼部細菌感染的安全性和有效性

蔣大義，謝守霞，馬惠萊，楊宏圖，孫業紅

（廣東省深圳市人民醫院 暨南大學第二附屬醫院藥學部，深圳 518020）

第4代氟喹諾酮類是一類針對革蘭氏陽性菌的廣譜抗菌藥，也是治療未知耐藥性病原微生物眼睛感染的一類最佳抗菌藥［1］。據報道莫西沙星對肺炎鏈球菌、流感（嗜血）桿菌、甲氧西林敏感葡萄球菌有效，對腸桿菌、綠膿假單胞菌也有效［2］。國際指南都以局部用抗生素和類固醇作為治療瞼緣炎的首選方案，類固醇主要用于控制眼睛表面和眼瞼的炎癥。該推薦方案需要患者每天服用抗生素和類固醇藥物多次，這對患者依從性不利。含有莫西沙星和地塞米松的復方制劑可提高眼瞼炎患者的依從性。據報道莫西沙星和地塞米松復方滴眼液在預防術后感染和炎癥安全有效［3］，但對已有細菌感染和炎癥患者的治療效果還存在爭議。本研究通過對比研究0.5%莫西沙星和0.1%地塞米松復方滴眼液與0.5%莫西沙星和0.1%地塞米松滴眼液同時使用，來評估復方莫西沙星滴眼液治療眼部細菌感染的安全性和有效性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2007年1月～2011年12月，在我院眼科就診，年齡18歲以上、診斷為瞼緣炎、角膜炎或結膜炎的患者。納入標準：眼部球結膜充血、眼臉結膜、結膜有滲出液、眼瞼紅斑、眼瞼脫皮結痂且評分≥2分（單側）。排除標準：研究期間有不可控的青光眼、高眼壓、佩戴隱形眼鏡。研究前72h內口服或局部服用抗生素患者，研究前14d內服用可影響全身的類固醇藥物患者，研究前1周內局部服用類固醇或非類固醇抗炎藥物患者，研究前24h服用類固醇藥物患者。已知或懷疑對氟喹諾酮類或類固醇過敏的患者，懷孕或哺乳期婦女，有類固醇藥物禁忌患者。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法

該研究采用隨機、雙盲和平行對照試驗。患者6人1組隨機分配，以雙盲方式給藥，治療持續7d。復方藥物組和對照組的給藥方式為：復方藥物組包含0.5%莫西沙星和0.1%地塞米松復方藥物滴眼液一瓶（A瓶）和安慰劑一瓶（B瓶）；對照組包含0.5%莫西沙星滴眼液一瓶（A瓶）和0.1%地塞米松滴眼液一瓶（B瓶）。每滴都滴入雙側結膜囊，每天4次連續7d。給藥方法是A瓶首先滴入，5min后再滴入B瓶。

1.2.2 評價方法

細菌性瞼緣炎、角膜炎、結膜炎患者在入院時和治療7d后，通過臨床觀察和熒光角膜染色來確診。醫生依據眼部體征（球結膜充血、瞼結膜，結膜滲出液、眼瞼紅斑和眼瞼脫皮結痂）來評分。測量最佳的矯正視力，角膜、前房、結膜和眼瞼的評估采用生物顯微鏡，雙眼眼內壓采用Goldman眼壓計來測量。收集入院和治療7d后感染部位樣本并作微生物檢查。樣本在需氧或微需氧環境下培養于5%的血瓊脂平板和巧克力瓊脂平板、同時在胰蛋白酶大豆肉湯（TSB）培養基中培養48h。培養細菌的初步鑒定采用革蘭氏染色和常規生化反應鑒定，最終鑒定和亞型采用全自動核糖分型系統鑒定。治療后4d，醫生對包括眼科檢查在內的治療效果進行中期評估。

1.3 統計學分析

兩治療組間連續變量比較采用t檢驗，分類變量比較采用χ2檢驗。方差分析用于評估眼部體征、視力和眼內壓的治療效果和時間效應。配對比較采用配對t檢驗。數據分析采用Spass12.0軟件分析，P＜0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象總體情況

本研究共納入102例眼部細菌性炎癥患者，其中復方藥物組和對照組各51例。5例中途失訪，最后評估的有97例，復方藥物組49例（98只眼睛），對照組48例（96只眼睛）。對照組有1例患者在治療4d后因眼部灼傷退出研究。

2.2 研究對象基本特征

復方藥物組平均年齡57歲，對照組平均年齡58.5歲。所有眼睛都有瞼緣炎而無角膜炎，對照組2只眼睛有結膜炎。在納入研究時，復方藥物組8.2%的患者、對照組6.3%的患者使用了眼藥。兩研究組眼睛體征相似，但8.3%的復方藥物組和16.3%的對照組瞼結膜是正常的（P＝0.002）（見表1）。

表1 兩組患者基本特征

2.3 臨床療效、體征、癥狀評估

在研究結束時，81.6%的復方藥物組和82.3%的對照組患者臨床癥狀消失（P＞0.05）（表2）。兩組患者眼部體征隨著時間顯著改善（P＜0.0001），但組間無統計學差異（P＝0.428）。兩組患者的眼睛不適、流淚和畏光等眼部癥狀都有顯著改善，但兩組間癥狀無統計學差異。兩組患者的眼部體征改善無統計學差異，但眼瞼紅斑在復方藥物組比對照組改善顯著（復方藥物組100%；對照組92.7%，P＝0.0194）、眼瞼脫皮結痂在復方藥物組比對照組改善顯著（復方藥物組98%；對照組89.6%，P＝0.0337）。

給藥7d后，角膜、眼瞼、結膜和前房的活組織顯微鏡檢查或角膜熒光染色顯示兩組間無顯著差異。兩組間最佳矯正視力也無顯著差異。但復方藥物組的改善程度有顯著差異（P＝0.02，復方藥物組：第1d：0.10±0.15，第8d：0.08±0.15）。兩組間的眼內壓無顯著差異，兩組患者的眼內壓隨時間顯著增加（復方藥物組：P＜0.0001，第1d：13.9±2.4mmHg，第8d：15.0±2.7mmHg；對照組：P＜0.0001，第1d：13.9±2.8mmHg，第8d：15.5±2.5mmHg）。

筆者從結膜和眼瞼樣本分離出了850種細菌。治療前分離出的細菌占總分離的64.5%，革蘭氏陽性菌94.3%，革蘭氏陰性菌僅5.6%。復方藥物組和對照組治療有效的微生物分別為84%、83%（表2），復方藥物組對結膜細菌的有效率是93%，對照組是78%，然而，復方藥物組對眼瞼細菌的效力與對照組無顯著統計學差異。

表2 治療7d后眼部體征評分情況

表3 不同治療組瞼緣炎患者微生物治療效果

2.4 安全性評估

復方藥物組有5例不良反應，對照組有7例不良反應。復方藥物組1例不良反應（夜間滴加眼藥后不能入睡）、對照組2例不良反應（灼傷感和眼內壓增加各1位）被認為與藥物相關。兩組間在不良反應的發生率上沒有顯著差異（見表4）。

3 討論

本文探討30.5%莫西沙星和0.1%地塞米松的復方滴眼液與同時給予0.5%莫西沙星滴眼液和0.1%地塞米松滴眼液治療眼部細菌性炎癥的安全性和有效性。兩組給藥方式在治療眼部感染炎癥時有很好的臨床療效。兩組絕大部分患者臨床癥狀消退、眼部癥狀和體征明顯改善。治療7d后，組間統計學差異僅存在于復方藥物組有更多的眼睛眼瞼水腫改善和眼瞼紅斑改善。與這些臨床觀察一致的是所有的結膜和眼瞼微生物培養結果顯示兩治療組間的抗微生物活性無顯著差異。

表4 兩組患者用藥后的不良事件

復方藥物組給藥方案與對照組給藥的安全性和耐受性一致，僅有3例不良反應發生；對照組1例患者出現中等灼傷感，1例患者出現輕微眼內壓升高，復方藥物組1例出現中等失眠。筆者認為使用滴眼液后失眠或與治療相關，因為理論上講，糖皮質激素可以造成睡眠障礙。兩組對微生物的抗菌療效一致。

復方藥物滴眼液提供了簡單方便的給藥方式，增加了患者依從性，避免需要使用多種滴眼液時，常會造成滴加劑量錯誤［4］。另外，應用單瓶滴眼液更簡單方便，且較兩瓶滴眼液更經濟。

復方藥物（復方藥物組）比對照組可能效果更好，患者滿意度也更高，盡管在本隨機對照研究中效果沒有差別。為防止本研究的偏倚，復方藥物組在復方藥物滴眼劑滴入5min后再滴入安慰劑滴眼液。假如患者等不及5min，則有可能將之前滴入的藥液沖洗出來。因此，安慰劑滴眼液可能會沖洗出某些復方滴眼劑，從而輕微降低患者藥效。

［1］Callegan MC，Ramirez R，Kane ST，et al.Antibacterial activity of the fourth－generation fluoroquinolones gatifloxacin and moxifloxacin against ocular pathogens［J］.Adv Ther，2003，20（2）：246－252.

［2］Miller D.Review of moxifloxacin hydrochloride ophthalmic solution in the treatment of bacterialeye infections［J］.Clin Ophth，2008，2（3）：77－91.

［3］Campos M，Avila M，Wallau A，et al.Efficacy and tolerability of a fixed－dose moxifloxacin－dexamethasone formulation for topical prophylaxis in LASIK：a comparative，double－masked clinical tria［J］.Clin Ophth，2008，2（4）：331－338.

［4］Robin AL，Novack GD，Covert DW，Crockett RS，Marcic TS.Adherence in glaucoma：objective measurements of once－daily and adjunctive medication use［J］.Am J Ophthalmol，2007，144（5）：533－540.