2型糖尿病的胰島素治療

解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 齊 琪 母義明

糖尿病是一種慢性、進(jìn)展性疾病，隨著2型糖尿病的進(jìn)展，胰島B細(xì)胞數(shù)量和功能逐漸衰竭。根據(jù)UKPDS研究，2型糖尿病患者的血糖達(dá)到診斷糖尿病標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，B細(xì)胞的功能已喪失50％，隨著病程延長(zhǎng)，胰島細(xì)胞功能逐年減退[1]。因此，2型糖尿病的治療不僅要改善胰島素抵抗，還要阻止胰島B細(xì)胞功能的衰竭。胰島素既能控制血糖又能保護(hù)胰島B細(xì)胞功能，在糖尿病治療中發(fā)揮重要作用。當(dāng)機(jī)體內(nèi)源性胰島素分泌不足時(shí)，必須及時(shí)開(kāi)始胰島素治療以達(dá)到目標(biāo)血糖水平[2]，進(jìn)而減緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

胰島素分類及作用特點(diǎn)

從來(lái)源上胰島素制劑可分為動(dòng)物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。動(dòng)物胰島素生物活性低，其對(duì)人來(lái)說(shuō)，是異種蛋白，具有免疫原性，易出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和注射部位脂肪萎縮等不良反應(yīng)，逐漸被淘汰，目前臨床中主要采用人胰島素及其類似物。

根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短可分為超短效胰島素類似物（又名速效胰島素）、短效胰島素、中效胰島素、長(zhǎng)效胰島素及不同比例短中效胰島素的預(yù)混制劑。

1.超短效胰島素類似物

利用基因重組技術(shù)，對(duì)人胰島素氨基酸序列進(jìn)行基因修飾而產(chǎn)生，如賴脯胰島素（優(yōu)泌樂(lè)）、門(mén)冬胰島素（門(mén)冬胰島素），作用特點(diǎn)：起效快，可餐前即刻注射，持續(xù)時(shí)間短，不易出現(xiàn)下一餐低血糖，降糖效果顯著，使用方便，患者依從性好。皮下注射后起效時(shí)間10min，達(dá)峰時(shí)間40min，作用持續(xù)時(shí)間3～5h[3]，藥代動(dòng)力學(xué)特征更符合人生理胰島素和血糖變化譜。2.短效胰島素

又稱普通胰島素和中性可溶性胰島素，如普通胰島素（RI）、短效人胰島素（R）、優(yōu)泌林R等。作用特點(diǎn)：靜脈注射后立即起作用，15～30min達(dá)高峰，作用時(shí)間持續(xù)0.5～1h；皮下注射后0.5h起效，1～3h作用達(dá)高峰，作用持續(xù)時(shí)間約8h。因此，需在進(jìn)餐前30min皮下注射，才能保證與血糖高峰同步出現(xiàn)，否則易出現(xiàn)餐后高血糖和下一餐前的低血糖。

3.中效胰島素

又稱低精蛋白鋅胰島素，將胰島素混合到鋅和魚(yú)精蛋白磷酸鹽緩沖液中制成，包括人胰島素（N）、優(yōu)泌林N等。作用特點(diǎn)：起效較慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，皮下注射后1～1.5h起效，4～12h達(dá)峰，作用持續(xù)時(shí)間18～24h。主要用于補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素，可每日早餐前或睡前0.5～1h皮下注射，若在晚睡前注射，需要預(yù)防夜間低血糖的發(fā)生?？蓡为?dú)使用或與短效胰島素合用，每天皮下注射1或2次，不可靜脈注射。

4.長(zhǎng)效胰島素

又稱魚(yú)精蛋白鋅胰島素（PZI），作用特點(diǎn)：起效緩慢，皮下注射后4～8h才起效，最佳有效時(shí)間14～20h，持續(xù)24～36h。但由于吸收常不規(guī)則，劑量難調(diào)整，因此很少單獨(dú)用。

5.長(zhǎng)效胰島素類似物

包括甘精胰島素、地特胰島素。作用特點(diǎn)：吸收穩(wěn)定、變異?。缓闼籴尫湃胙?、無(wú)明顯峰值出現(xiàn)；釋放更緩慢、作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，能更好地模擬人體生理基礎(chǔ)胰島素分泌，提供穩(wěn)定的胰島素濃度，不僅能有效控制空腹血糖，且較少引起血糖波動(dòng)及夜間低血糖，因而是較理想的基礎(chǔ)胰島素劑型。每日睡前注射，皮下注射3～4h起效，12～20h達(dá)峰，作用維持22～24h。與中效胰島素（NPH）相比，長(zhǎng)效胰島素類似物在獲得相似治療效果時(shí)，血糖更平穩(wěn)，低血糖的發(fā)生顯著減少[4,5]。

6.預(yù)混胰島素

指含有短效和中效胰島素的混合物，國(guó)內(nèi)主要使用的是預(yù)混人胰島素30R、50R，優(yōu)泌林30R、50R。作用特點(diǎn)：預(yù)混胰島素中的短效成分起效迅速，用于控制餐后血糖，中效成分緩慢持續(xù)釋放，主要補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素，可以2次/d或3次/d注射。其缺點(diǎn)是預(yù)混方案有限，難以滿足特殊的混合要求。

7.預(yù)混胰島素類似物

包括預(yù)混門(mén)冬胰島素和預(yù)混賴脯胰島素，如優(yōu)泌樂(lè)25、門(mén)冬胰島素30。作用特點(diǎn)：其中的速效胰島素能提供更快、更高的餐時(shí)胰島素分泌峰，與餐后血糖峰的同步性大大改善，有效降低餐后血糖的漂移，速效胰島素降低餐后血糖后，血藥濃度迅速下降, 減少餐前的低血糖；精蛋白結(jié)合胰島素成分則可提供基礎(chǔ)胰島素的補(bǔ)充，有效降低空腹血糖；餐時(shí)立即注射的方式提高了患者就餐的靈活性和治療的依從性[6]。與人胰島素預(yù)混制劑相比, 預(yù)混胰島素類似物對(duì)總體的血糖控制相同, 但后者控制餐后血糖更好, 且夜間及嚴(yán)重低血糖事件顯著減少[7]。

胰島素治療時(shí)機(jī)

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)糖尿病治療觀念早已從單純降血糖發(fā)展到注重胰島細(xì)胞功能的保護(hù)，因此對(duì)于2型糖尿病患者要適時(shí)給予胰島素治療[8]， 嚴(yán)格控制血糖，以消除高血糖毒性，改善胰島素抵抗，保護(hù)殘存胰島B細(xì)胞功能及延緩病程進(jìn)展[9]。多項(xiàng)研究表明，亞裔人群不僅胰島B細(xì)胞的胰島素分泌儲(chǔ)備能力較西方白種人低，糖脂毒性及氧化應(yīng)激等對(duì)B細(xì)胞毒害作用亦更顯著。因此，中國(guó)2型糖尿病患者更需適時(shí)啟動(dòng)胰島素治療[10]。

對(duì)于胰島素起始治療的時(shí)機(jī)，不同學(xué)術(shù)組織的推薦有所不同?！冻扇?型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[10]建議：對(duì)于2型糖尿病患者，以下情況不考慮口服藥，應(yīng)給予胰島素治療：①急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥；②應(yīng)激情況（感染、外傷、中等大小以上手術(shù)等）；③嚴(yán)重合并癥，肝腎功能不全；④妊娠期間。以下情況可給予胰島素單藥治療，亦可給予口服藥和胰島素聯(lián)合應(yīng)用：①新診斷2型糖尿病患者，HbA1c≥9.0％且糖尿病癥狀明顯；②在采用有效的生活方式干預(yù)及兩種或兩種以上口服降糖藥大劑量治療3個(gè)月后血糖仍不達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7.0％）的患者；③病程中出現(xiàn)無(wú)確切誘因的體重下降。

胰島素治療方案

理想的胰島素治療應(yīng)能模擬生理性胰島素分泌。隨著時(shí)代的進(jìn)步，生活質(zhì)量的提高，人們的生活作息時(shí)間越來(lái)越多變，需要更加符合生理，更加簡(jiǎn)便的治療方案。2010版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》指出，每日1次基礎(chǔ)胰島素或每日1～2次預(yù)混胰島素均可作為胰島素起始治療方案，如基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素與口服藥聯(lián)合治療控制血糖不達(dá)標(biāo)則應(yīng)將治療方案調(diào)整為多次胰島素治療（基礎(chǔ)胰島素加餐時(shí)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物）。

1.基礎(chǔ)-餐時(shí)治療

理想的基礎(chǔ)胰島素能持續(xù)作用24h，無(wú)明顯峰值，避免空腹和餐前低血糖[11]，兼具有“長(zhǎng)”（作用時(shí)間持久）和“平”（藥物濃度曲線平穩(wěn)，沒(méi)有作用高峰）兩個(gè)特點(diǎn)。目前臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)胰島素包括中效人胰島素和長(zhǎng)效胰島素類似物，如甘精胰島素、地特胰島素。使用方法：繼續(xù)口服降糖藥治療，加用每日1次基礎(chǔ)胰島素皮下注射。優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單易行，患者依從性好，對(duì)空腹血糖控制較好，低血糖發(fā)生相對(duì)較少。與口服降糖藥聯(lián)合可減少胰島素使用劑量，從而減少因使用胰島素引起的體重增加及低血糖風(fēng)險(xiǎn)等。

2.預(yù)混胰島素

利用短效或速效和中效胰島素模擬生理狀態(tài)下的餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素分泌，從而全面控制血糖。使用方法：根據(jù)患者的血糖水平，可選擇1～2次/d的注射方案。優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單易行，劑量易調(diào)整。但由于預(yù)混胰島素有其固定的配比，需要患者具有規(guī)律的生活方式，部分患者使用時(shí)會(huì)出現(xiàn)以下臨床可能：血糖控制欠佳、頻發(fā)低血糖事件（夜間，餐前）、體重增加、飲食生活受限及依從性不佳等問(wèn)題[12]。

3.強(qiáng)化治療

即每日多次皮下注射和持續(xù)皮下胰島素輸注?！吨袊?guó)糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范》建議：根據(jù)患者情況，可采用餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素3～4次/d或每日3次預(yù)混胰島素方案，也可利用胰島素泵采取持續(xù)皮下輸注胰島素的方式。基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案，即三餐前注射短效（或超短效）胰島素，睡前注射中效或長(zhǎng)效胰島素。該方法可以使血糖達(dá)到或接近正常，但是由于注射次數(shù)較多，采用兩種不同的胰島素，比較復(fù)雜，不易被患者接受。每日3次預(yù)混胰島素方案是更為簡(jiǎn)單的強(qiáng)化治療選擇方案，具有有效性、安全性和方便性。每日3餐前預(yù)混胰島素治療，根據(jù)睡前和三餐前血糖調(diào)整劑量。持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）。該方法采用胰島素泵準(zhǔn)確地輸注小劑量的胰島素，具有體積小、注射方便、劑量精準(zhǔn)的特點(diǎn)。其最大的優(yōu)點(diǎn)是可以模仿生理性胰島素的分泌模式，使血糖控制在最佳狀態(tài), 并能減少胰島素總用量, 尤其適用于血糖波動(dòng)幅度大的患者。但是其缺點(diǎn)是胰島素泵比較昂貴，操作較為復(fù)雜，需要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對(duì)其進(jìn)行調(diào)整。

不良反應(yīng)的管理[13-15]

胰島素治療的不良反應(yīng)包括低血糖、體重增加、過(guò)敏反應(yīng)、水腫、視力模糊、注射部位脂肪萎縮和皮下脂肪增生等。

1.低血糖

胰島素治療中常見(jiàn)的不良反應(yīng)。其原因很多，如胰島素的應(yīng)用不當(dāng)；飲食不規(guī)律；運(yùn)動(dòng)量增加；同時(shí)合并肝、腎功能不全等疾患；皮下注射深而變成肌內(nèi)注射；飲酒等。低血糖可引起一些癥狀，如饑餓感、心悸、出汗、焦慮、反應(yīng)遲鈍、頭暈、視物不清、語(yǔ)言障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)，甚至昏迷。處理：輕癥者即刻飲糖水、服糖塊或進(jìn)食高碳水化合物食品即可糾正；重癥者需靜脈注射高濃度葡萄糖，再續(xù)以葡萄糖液靜點(diǎn)。

2.體重增加

胰島素治療后多數(shù)患者體重增加，一般在3～5kg，其原因可能為胰島素有直接促進(jìn)脂肪合成的作用，還會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)輕微的低血糖，導(dǎo)致饑餓感增強(qiáng)，患者會(huì)攝入更多的熱量引發(fā)體重增加。配合飲食控制及積極的體育鍛煉，加用雙胍類及糖苷酶抑制劑有助于保持正常體重。

3.過(guò)敏反應(yīng)

胰島素制劑中的雜質(zhì)及魚(yú)精蛋白可能是致敏的主要原因。處理：反應(yīng)輕者有的能自動(dòng)脫敏, 無(wú)需干預(yù)。也可換用胰島素制劑、應(yīng)用抗組胺藥以及脫敏療法等。

4.水腫

因胰島素水鈉潴留作用所致, 一般無(wú)須治療，嚴(yán)重者可以對(duì)癥口服利尿劑雙氫克脲噻和（或）安體舒通,水腫大多可消且不再出現(xiàn)。

5.視物模糊

開(kāi)始應(yīng)用胰島素治療時(shí)血糖迅速下降, 致晶狀體及玻璃體內(nèi)滲透壓下降, 水分逸出, 屈光率下降發(fā)生遠(yuǎn)視。屬暫時(shí)性變化,一般能自行恢復(fù),不需處理。

6.脂肪營(yíng)養(yǎng)不良

皮下脂肪萎縮可能同胰島素制劑不純相關(guān), 而皮下脂肪增生可能與胰島素有刺激局部脂肪增生的作用有關(guān)。停止該部位注射一般能緩慢恢復(fù)，無(wú)需處理。有規(guī)律的更換注射部位，一月內(nèi)盡量避免注射同一部位。使用高純度制劑一般即可預(yù)防。

臨床管理和自我監(jiān)控

由于社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和心理因素，胰島素使用不足在我國(guó)普遍存在[11]。有諸多因素困擾著醫(yī)患雙方接受胰島素治療。對(duì)醫(yī)生而言，最大的顧慮是胰島素治療后低血糖反應(yīng)和體重增加的發(fā)生，增加醫(yī)患矛盾；對(duì)患者而言，常因?qū)ψ⑸涮弁磁c技術(shù)的焦慮、注射胰島素是病情惡化的表現(xiàn)、擔(dān)心經(jīng)濟(jì)費(fèi)用、注射后低血糖反應(yīng)和體重增加、誤解可以成癮，形成依賴等因素拒絕使用。許多糖尿病患者由于對(duì)胰島素治療的偏見(jiàn)及誤解，不愿接受胰島素治療，讓原本可以避免的并發(fā)癥提前出現(xiàn)。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)排除來(lái)自本身的顧慮，積極主動(dòng)對(duì)患者開(kāi)展糖尿病知識(shí)教育，使其了解胰島素的作用原理及使用目的，告之預(yù)防低血糖等不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施，消除恐懼心理，樹(shù)立科學(xué)觀念，合理使用胰島素，提高胰島素治療的認(rèn)可度、依從性和患者的滿意度。

無(wú)論是使用何種胰島素均需要監(jiān)測(cè)血糖。目前最主要的血糖監(jiān)測(cè)方法是自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)指出，與未接受胰島素治療的患者相比，正接受胰島素治療的2型糖尿病患者需要更頻繁地進(jìn)行SMBG。通過(guò)多時(shí)間點(diǎn)血糖監(jiān)測(cè)，了解血糖漂移情況、直觀地讓患者認(rèn)識(shí)到運(yùn)動(dòng)、飲食、藥物等因素對(duì)血糖的影響，以便提高患者依從性、調(diào)整生活方式、指導(dǎo)醫(yī)生用藥，減少和預(yù)防無(wú)癥狀性低血糖和高血糖狀態(tài)。通過(guò)自我監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制，延緩糖尿病各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，減少疾病的醫(yī)療費(fèi)用，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。

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