臨床使用預混胰島素類似物治療糖尿病的依從性

第三軍醫大學西南醫院內分泌科 陳劉 鄧武權 陳兵

研究顯示：控制血糖，實現糖化血紅蛋白（HbA1c）達標,可以顯著降低糖尿病慢性并發癥的風險[1,2]。為了實現良好的血糖控制，胰島素也不斷更新換代，經歷了動物源性胰島素、基因重組人胰島素、人胰島素類似物三個主要階段。與人胰島素相比，胰島素類似物具有更快起效，低血糖發生率低，長效胰島素類似物療效更平穩等優勢。目前臨床上常用的有速效胰島素類似物、長效胰島素類似物和預混胰島素類似物。其中預混胰島素類似物每日注射2~3次，可以單獨使用。其中的長效成分可較平穩控制基礎血糖，速效成分則在餐后迅速起效，減少餐后血糖波動，減少低血糖事件風險，具有更佳的依從性，更高的生活質量和患者滿意度[3]。本文主要從治療方案及患者的生活改善等方面探討臨床使用預混胰島素類似物治療糖尿病的依從性。

預混胰島素類似物與長效胰島素類似物聯合降糖方案的依從性比較

2007~2009年PARADIGM[4]研究顯示：對于至少口服兩種降糖藥物治療90 d以上，血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，起始每日1次注射精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液（25R）（優泌樂25），逐漸增加到每日3次注射優泌樂25的方案，不劣于每日1次的甘精胰島素起始，逐漸增加至聯合每日3次注射優泌樂的方案。兩組患者在HbA1c達標率、早上7點血糖值、胰島素日平均劑量、低血糖發生率、體重變化等均無顯著差異，但甘精胰島素組注射次數增加，降低患者的依從性。Malone[5,6]等分別對未使用胰島素和已經使用胰島素降糖治療的人群，一組給予優泌樂25 每日2次，另一組給予甘精胰島素每日1次聯合二甲雙胍治療。結果顯示優泌樂25組HbA1c降低水平和達標率均顯著優于甘精胰島素組，整體低血糖事件發生率優泌樂25組更高，但夜間低血糖事件發生率無顯著差異，體重增加在優泌樂25組顯著升高，優泌樂25組胰島素使用量顯著高于甘精胰島素組。Raskin[7]等對233例使用口服藥后血糖控制欠佳患者（HbA1c＞8％），一組給予甘精胰島素聯合二甲雙胍，另一組使用門冬胰島素30注射液每日2次治療，實驗結果顯示：門冬胰島素30注射液組HbA1c水平顯著低于甘精胰島素組；甘精胰島素組輕度低血糖發生率低于門冬胰島素30注射液組。門冬胰島素30注射液組體重增加和胰島素使用量高于甘精胰島素組。Holman[8]等對708例口服最大劑量二甲雙胍和磺脲藥物血糖控制欠佳的患者（HbA1c7.0％~10.0％），給予地特胰島素每日1次、門冬胰島素30注射液每日2次或者每日3次治療1年；結果顯示：門冬胰島素30注射液組HbA1c達標率顯著高于地特胰島素組，低血糖事件發生率門冬胰島素30注射液組顯著增加，體重增加門冬胰島素30注射液組顯著增多，胰島素使用劑量無顯著差異，不良事件發生率無顯著差異。長效胰島素聯合口服降糖藥物治療，適應于胰島B細胞殘存有部分分泌功能的患者，低血糖事件發生率低，但降糖效果較預混胰島素類似物差。而預混胰島素類似物具有基礎-餐時胰島素的功能，更適合于胰島B細胞功能較差的人群，達到更佳的血糖控制，提高患者依從性。

預混胰島素類似物與基因重組人胰島素降糖治療后的依從性比較

Mattoo[9]等對比研究了優泌樂25與優泌林70/30在2型糖尿病患者人群中降糖效果的差異，結果顯示優泌樂25對2型糖尿病患者日平均血糖、三餐前后的血糖降低均顯著優于優泌林70/30。Ishii[10]等對使用賴脯胰島素代替基因重組人胰島素降糖治療的患者生活質量進行問卷調查研究。該研究涉及770名使用賴脯胰島素降糖治療的患者，包括胰島素注射頻次、HbA1c、餐后血糖、低血糖事件發生率、生活質量。結果顯示：95％的患者能夠依照醫師的指導完成胰島素注射，HbA1c由8.2％降至7.8％，低血糖事件無顯著增加，患者生活質量顯著改善。胰島素注射的依從性提高促進良好的血糖控制，提高生活質量，三者互相促進，形成良性循環。徐凡[11]等對比研究使用門冬胰島素30注射液特充和人胰島素注射液（預混30R）治療2型糖尿病的結果顯示：門冬胰島素30注射液特充能提高患者的依從性，更能模擬生理性胰島素分泌，改善餐后血糖，減少低血糖風險。IMPROVE研究[12]涉及了3865例既往應用預混人胰島素聯合/不聯合口服降糖藥物治療的2型糖尿病患者，直接等劑量轉為門冬胰島素30注射液治療26周，研究結果顯示血糖控制顯著改善，HbA1c達標率增加，同時低血糖事件發生率減少。與基因重組人胰島素比較，預混胰島素類似物因具有達峰快、持續時間短，兼有基礎胰島素的作用，注射后可立即進餐、低血糖風險低、血糖控制好等特點，使其依從性大大提高。

胰島素筆操作方便、快捷增加患者依從性

最早的胰島素注射方法是使用注射器抽吸胰島素后皮下注射，因注射器針頭粗加重皮膚損傷、出血，針頭過長不易控制注射深度，混合胰島素不均等缺點，逐漸被淘汰。而胰島素注射筆具有鋼筆式優雅外觀，可以保護患者隱私；注射方法簡單，劑量可以調整，易教易學；注射針頭細小，減輕注射時的疼痛感等優點，被患者廣泛接受。患者使用長效聯合速效胰島素類似物降糖治療需要2支注射筆、2種筆芯，糖尿病患者以老年人群居多，有視物模糊、視力下降等特點，易出現餐時打長效、睡前或者凌晨打速效的失誤，增加低血糖風險，降低血糖達標率。使用預混胰島素類似物在相同降糖效果下，使用1只筆1種筆芯，可以避免混淆，從而改善患者依從性。胰島素泵具有靈活性好、操作簡單、快捷、模擬基礎-餐時胰島素分泌的特點，但胰島素泵價格昂貴，給患者及其家庭帶來較大的經濟壓力，在我國使用范圍受到限制。

生活質量改善，治療滿意度高增加患者的依從性

Ishii[10]等以問卷形式了解患者注射賴脯胰島素后生活質量改善情況，結果顯示患者對賴脯胰島素的注射時間有良好的依從性，使血糖控制更好、生活質量更高，高質量的生活與良好的血糖控制密切相關。Tamás[13]等采用世界衛生組織的糖尿病滿意度調查表對423名1型糖尿病患者進行滿意度調查，這些患者被隨機分為基因重組人胰島素組和門冬胰島素組，結果顯示血糖越高滿意度越低，門冬胰島素組的受試者滿意度顯著高于基因重組人胰島素組，門冬胰島素組注射的靈活性高于基因重組人胰島素組。Home[14]等使用中效胰島素作為基礎胰島素聯合門冬胰島素或者基因重組人胰島素降糖治療6個月，門冬胰島素組滿意度顯著高于基因重組人胰島素組。Kotsanos[15]等的研究也表明門冬胰島素的治療滿意度和靈活度都高顯著于基因重組人胰島素組。而患者對降糖效果的滿意度增加，可以改善患者注射胰島素的依從性。

總之，預混胰島素類似物治療1型和2型糖尿病都具有良好的降糖效果，且具有注射靈活性高、低血糖事件風險小、注射方便、操作快捷、患者生活質量改善、滿意度高等優點。與長效胰島素類似物相比，低血糖風險相對增加、體重增加、注射劑量增加；與胰島素泵相比，靈活性略差。因此預混胰島素類似物有待進一步的創新發展。

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