神經膠質瘤的治療進展

天津醫科大學總醫院神經內科 張玉賢 劉潔

神經膠質瘤亦稱膠質細胞瘤，為中樞神經系統常見的一種惡性腫瘤，來源于神經上皮占全部顱內腫瘤的40%～50%，具有高發病率、高復發率、高病死率和低治愈率的特點[1]。根據膠質瘤細胞的分化情況分為星形細胞瘤、少突膠質瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤和多形性膠質母細胞瘤等，其生長特點為浸潤性生長，與正常腦組織無明顯界限，多數不限于一個腦葉，向腦組織外呈指狀深入破壞腦組織。

神經膠質瘤的治療以手術為主，但由于其分化差、增殖快、侵襲性強，目前的手術方式還無法完全切除腫瘤，一般都主張綜合治療。手術后放療和化療是普遍接受的治療方法，然而腫瘤細胞對放療的輻射耐受性可能造成殘余病灶再次復發[2]。此外，由于血腦屏障、腫瘤組織內及周邊水腫腦組織間隙靜水壓較高等因素導致腫瘤內化療藥物的有效濃度較低[3]。另外，腫瘤耐藥性的產生、全身用藥的不良反應等因素均對化療的治療效果造成影響。為了提高膠質瘤的治療效果，人們從膠質瘤的分子發病機制到新的臨床治療手段做了大量的工作。本文就近年來神經膠質瘤治療方面的研究作一綜述。

1 手術治療

神經膠質瘤的治療方法目前采用最多的仍是外科手術治療，而且手術切除的程度與病人預后情況密切相關。大量的證據表明，安全地最大限度地切除腫瘤能夠獲得良好的治療效果[4]。

1.1 顯微手術治療 顯微手術是先從瘤內吸除腫瘤，逐漸向瘤外至腦水腫帶或正常腦組織邊緣“全切”腫瘤。由于在功能區及某些解剖位置較特殊區域的腫瘤難以徹底切除，采用顯微神經外科手術有利于腫瘤的切除并可保護腦重要結構，目前已成為神經膠質瘤手術的常規手段[5]。胡成功等[6]對經顯微手術治療的35例MRI表現呈“蝴蝶狀”胼胝膠質瘤患者的臨床資料進行回顧性分析，結果顯示手術傘切27例，次傘切8例；術后癲癇發作2例，癱瘓1例，死亡1例，3l例術后恢復良好。

1.2 神經導航手術治療 神經導航手術治療是指外科醫生在神經導航系統的引導下設計手術方案，尋找顱內病灶，切除病灶。神經導航系統提供了實時準確的定位，有助于分辨肉眼難以分辨的腫瘤邊界，有利于腫瘤組織的全切除，并減少正常腦組織的損傷。通過采用神經導航技術，選擇最短的手術路徑，術中可為膠質瘤的切除定位定向，可以選擇適當硬膜切開的范圍和腦皮層切口，并在術中了解手術野與腫瘤的距離及偏差范圍，準確到達靶病灶。此外，對于深部的膠質瘤，可更安全、迅速、精確地到達腫瘤并切除，因而可減少手術損傷，縮短手術時間，提高手術精確性；在術中MRI成像和神經導航條件支撐下，可做到對膠質瘤全切，而并發癥發生率極低[7,8]。

1.3 術中熒光實時導航下膠質瘤切除術 實時熒光導航術前或術中介入可產生熒光的物質，這些物質通過血流聚集在腫瘤部位，應用熒光手術顯微鏡便可確定腫瘤所在位置，從而達到實時導航的目的。目前應用于腫瘤熒光導航的物質主要是光敏劑，如5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)和血卟啉衍生物(HpD)。5-ALA是血紅蛋白代謝中的一種前體物質，給入機體后腫瘤細胞可選擇性攝取，轉化為原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ可在激發光源下產生熒光，顯示腫瘤所在位置；HpD則可直接選擇性地被腫瘤攝取，術中可直接在激發光源下產生熒光，顯示腫瘤所在位置。Díez Valle 等[9]利用熒光劑5-ALA引導手術切除36例腦膠質母細胞瘤，并分析其有效性及適用性。對每個病例活檢其腫瘤中心、腫瘤邊緣及周邊組織的熒光劑量，利用蘇木精-伊紅染色檢查，實體瘤熒光的陽性預測值為100%，實體瘤以外的侵入組織陽性預測值為97%、陰性預測值為66%。術前術后的腫瘤體積利用MRI圖像加以確定，83.3%患者對比增強的腫瘤體積被切除；所有患者中98%以上的腫瘤組織被切除，平均為99.8%。術后1個月，患者死亡率為0%復發及并發癥出現率為8.2%。

2 放射治療

放療在膠質瘤的治療中有重要作用，能夠增加治愈率和延長無疾病進展生存期。

2.1 常規放射治療 常規放射治療(conventional radiotherapv，CRT)因能夠在較大范圍內對腫瘤進行治療，不完全依賴于影像對腫瘤侵襲范圍的識別，故能有效地克服局部治療的缺點。臨床試驗顯示，對于高分級膠質瘤應用常規放療技術，照射60 Gy劑量組的腫瘤無進展生存期和總生存期均優于照射45 Gy劑量組[10]。

2.2 立體定向放射治療 立體定向放射治療(SRT)借助于立體定向裝置和影像設備準確勾勒出靶區的空間位置，經計算機三維處理后，通過γ線(γ-刀)或高能X射線(X-刀)聚焦照射，使靶區接受較高劑量照射，從而達到既消滅腫瘤又保護正常組織的目的。此法最突出的特征是，能夠一次性地用窄束的高能射線毀損選定的顱內靶點。它的劑量分布具有小野束照射、劑量分布集中、靶區周邊劑量梯度變化大、靶區內及靶區附近劑量分布不均勻的特點。研究表明，分次照射的立體定向放射技術(SRT)與單次大劑量立體定向的放射外科技術(SRS)治療復發性高級別星形膠質瘤的中位生存率之間無統計學差異，但是SRT組患者的腫瘤體積較大，而放射性壞死的發生率比較低，因此對于體積較大的腫瘤放療建議采取SRT[11]。

2.3 適形放療和精確放療 近年來隨著放療技術及影像技術的進步，三維適形放療、三維調強放療以及影像引導放療可大大減少正常組織的受照劑量，為照射更高的劑量提供了技術保證。適形放療的特點是在射束方向上，照射野的形狀與靶區的形狀一致；調強適形放療除了具備適形放療的特點外，還要求每一個射野內諸點的輸出劑量率能按要求的方式進行調整，使靶區內及靶區表面的劑量處處相等[12]。采用較高照射劑量的適形放療技術，不但相對提高了照射劑量，更大限度地殺滅了腫瘤細胞，而且更好地保護了腫瘤周圍正常組織，提高了患者的生存質量和生存時間，減少并發癥。精確放療由于射野內包含的正常組織相對較少，對于放療后復發的患者再程放療時，精確放療與常規放療相比具有一定的優越性。

2.4 間質內放療 間質內放療是膠質瘤放療的又一大進步，它是指術中膠質瘤大部切除后，或對復發性膠質瘤通過特殊的導管將放射性核素永久性地植入腫瘤體內，通過局部放射線的持續低劑量照射，對殘留腫瘤細胞造成不可逆的致死性損傷，達到治療的目的。對于直徑＜5cm的小腫瘤也適合此法。與常規外放療不同，間質內放療在必要時還可以重復進行。葉建平等[13]研究顯示，中置管術后對瘤床及殘瘤行間質內高劑量率放射治療膠質瘤能延長生存期，改善生存質量，是一種可供選擇的綜合治療腦重要功能區膠質瘤的有效方法。

3 化學治療

由于神經膠質瘤的異質性、耐藥性及血腦屏障等因素，傳統化療藥物(卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、順鉑和環磷酰胺等)的治療效果均不理想，近年來常用的新藥福莫司汀(Fotemustine，FCNU)和替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)。其中TMZ不良反應小，長時間用藥耐受性好，已成為治療膠質瘤的有效藥物之一[14]。

3.1 放療后聯合化療 TMZ能提高腫瘤細胞在體內外的放射敏化作用，產生相加的細胞毒作用，放射治療(RT)聯合TMZ可提高抗膠質瘤療效。歐洲癌癥治療研究組織和加拿大國家癌癥研究院[15]的研究提示，TMZ+RT方案較單純RT能更有效地改善膠質母細胞瘤患者的生存率。D’Agostino等[16]研究提示，間斷給藥的TMZ方案更安全。Tolche等[17]和Perry等[18]研究結果顯示，低劑量延時TMZ方案對復發的膠質瘤有很好的療效，且副作用輕微，耐受性好，是復發膠質瘤更優的選擇。

3.2 聯合化療 臨床證據表明，順鉑和TMZ之間由于高度阻滯T細胞O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)而有協調抗腫瘤的作用。Zustovich等[19]研究提示，順鉑和TMZ聯合應用能提高療效，對復發、TMZ耐藥的高級別膠質瘤安全有效。干擾素有多種生物學作用，如抗增殖、免疫調節和抗血管生成，已被用于治療惡性膠質瘤。體外研究證實β干擾素(IFN-β)能下調MGMT轉錄，從而明顯提高人膠質瘤細胞對TMZ的化療敏感性[20]，提示IFN-β+TMZ+RT比TMZ+RT能進一步改善惡性膠質瘤的臨床預后。多元分析顯示，TMZ+IFN-β聯合應用是總生存時間的獨立相關因子。這提示，TMZ+IFN-β聯合應用能明顯增加化療療效，延長患者生存時間。MGMT是腫瘤細胞對烷化劑(如TMZ)耐藥的主要機制之一，耗竭腫瘤MGMT能提高TMZ的療效。O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)是MGMT的假底物，能通過芐基轉移到其活性半胱氨酸上，從而不可逆地滅活MGMT，增加TMZ化療敏感性，繼而增加療效。Quinn等[21]研究結果表明，TMZ聯合O6-BG能恢復TMZ抵抗的間變性膠質瘤患者對TMZ的敏感性，延長患者生存期，因此O6-BG是TMZ克服耐藥性的一個選擇。

4 基因治療

目前，研究最多的基因治療方案包括自殺基因治療、反義癌基因治療、抑癌基因治療和免疫基因治療等。

4.1 自殺基因治療 自殺基因(suicide gene) 是一類藥物代謝基因，如果將該基因導入腫瘤細胞，其所編碼的特異性酶類可將無毒性或毒性極低的藥物前體轉化為細胞毒性產物，殺死腫瘤細胞。自殺基因治療在諸多基因療法中起步最早[22], 且由于具“旁觀者效應”(即將少量自殺基因轉導的腫瘤細胞與未轉基因的腫瘤細胞一起培養，作為旁觀者的未轉基因細胞也被殺死的效應) ，使得這種療法得到的期望較高。目前自殺基因療法主要包括單純皰疹病毒Ⅰ型胸苷激酶/丙氧鳥苷(HSV1-TK/GCV)組合、帶狀皰疹病毒胸腺嘧啶激酶/阿糖甲氧基嘌呤(VZV-TK/Ara-M)組合、胞嘧啶脫氨酶/5-氟胞嘧啶(CD/5-FC) 組合和硝基還原酶/CB1954 (NTR/CB 1954) 組合等[23]。

4.2 反義基因治療 反義基因治療是指通過輸入與癌基因DNA或mRNA特異互補的核酸，依據堿基互補原理，在轉錄或者翻譯水平上阻斷癌基因的表達，從而抑制生長因子的分泌或封閉其受體。目前，多藥耐藥(multidrug resistant，MDR)相關的反義基因治療得到重視。MDR是指在化學藥物治療腫瘤中發現的腫瘤細胞產生非特異的普遍耐藥性。許多學者研究發現，能抑制MDR相關mRNA的反義寡核苷酸可以在一定程度上增加原本對化療藥物耐藥的神經膠質瘤對化療藥物的敏感性。

4.3 抑癌基因治療 腫瘤的發生發展與抑癌基因的突變密切相關。抑癌基因P53、P16、PTEN和P21等均參與調節細胞周期過程，并誘發腫瘤細胞凋亡。其中P53基因是公認的與人類腫瘤相關性最高的抑癌基因，大量研究證實腫瘤包括膠質瘤的發生會伴隨P53的變異或缺失。近年來，許多研究把重點轉向將P53基因與其他基因聯合治療，或觀察其提高常規治療療效等方面，如聯合放療、化療、伽瑪刀等體內外實驗均顯示可增強療效。

4.4 免疫基因治療 免疫基因治療是將某些細胞因子相關基因轉染腫瘤細胞或者免疫效應細胞，提高腫瘤細胞的免疫原性或者免疫效應細胞的細胞活性，增加機體對腫瘤細胞的清除能力。其主要方法有增強免疫效應細胞功能的細胞因子基因療法、調節增強抗原識別能力的主要組織相容性復合物(MHC)的基因療法和共刺激分子基因療法等。這些方法的應用途徑有兩大類:一類是直接體內應用的方法，主要是指直接注射重組有細胞因子的基因表達載體，目前已證實有效的細胞因子有IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF-α、G-CSF及GM-CSF等；另外一類是間接體內應用的方法，如將體外基因轉染的抗原提呈細胞行體內回輸或接種治療等。

4.5 抗腫瘤血管基因治療 一般來講，膠質瘤惡性程度越高，腫瘤內微血管的增生亦越明顯。膠質瘤的惡變過程往往伴有大量血管增生，血管內皮細胞生長因子(VEGF)、血小板源性生長因子受體(PDGFR)和堿性成纖維細胞生長因子(β-FCG ) 等可溶性血管形成因子在膠質瘤中可自分泌刺激內皮細胞的增殖，促進新生血管形成?？鼓[瘤血管基因治療的思路是通過向血管內皮細胞或腫瘤細胞轉入表達血管生成抑制因子基因(如AS、ES基因)，或者利用反義技術抑制促血管生成因子( 如VEGF、bFGF等) 的表達。

5 其他療法

光動力治療和腫瘤熱療(如利用磁性納米鐵、激光、射頻和微波)等局部治療對重要功能區腫瘤手術及延緩腫瘤復發有重要作用，在臨床應用上已也取得了一定進展。

6 小結

盡管采用上述綜合治療的方法仍不能治愈惡性神經膠質瘤，但近年來人們已經在膠質瘤的發病機制、診斷及治療方面的研究中取得了一定進展。惡性膠質瘤的特性決定了其單純用任何一種方法均不能保證徹底根治膠質瘤，但隨著膠質瘤各種治療方案的不斷發展、聯合治療方案的不斷完善，患者的遠期生存率和生活質量會不斷提高。

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