常規及加量劑量的索拉非尼治療轉移性腎癌17例療效觀察

福建省立醫院臨床醫學院 福建省立醫院腫瘤內科

鄭建萍 劉振華 陳 崢 張桂楓 陳靜波 李德育 崔同建

腎癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，20世紀80年代后腎癌發病率呈直線上升趨勢，占泌尿男生殖系腫瘤的28.7％[1]。臨床上，20.0％～30.0％腎細胞癌患者在就診時發現多器官轉移，由于腎癌具有多耐藥性（multidrug resis- tance，MDR）所以化學藥物治療晚期腎癌療效很差，對放療也不敏感。2005年以來，以索拉非尼為代表的小分子靶向藥物使mRCC的治療出現了革命性的變化。本文回顧性總結我科（福建省立醫院腫瘤內科）從2007年3月～2011年11月應用索拉菲尼治療治療的17例轉移性腎癌患者，旨在觀察常規劑量多吉美治療轉移性腎癌的療效，及常規劑量進展的患者加量應用多吉美后的無疾病進展時間及不良反應。研究情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有接受索拉非尼治療患者17例均為晚期轉移性腎癌（分期為Ⅳ期），病理診斷為腎癌，其中12例為腎透明細胞癌，1例為腎原始神經外胚葉腫瘤，1例為左腎集合管癌，1例為腎混合型腎細胞癌，1例為腎顆粒細胞癌，1例為腎乳頭狀細胞癌。其中，男11例，女6例，年齡19～75歲，平均年齡45.3歲。遠處轉移器官：淋巴結3例、肺12 例、骨3例、骨髓轉移1例，右輸尿管種植轉移1例，腦轉移1例，復發1例。ECOG評分均為0~2分。

1.2 治療方法：本研究應用由德國拜耳醫藥有限公司生產的甲磺酸索拉非尼片劑（商品名為多吉美），采取連續用藥方案，用法為口服給藥一次400mg，每天2次。第1次客觀療效評價在用藥第4周后，以服藥前4周內相關影象學顯示的可測量病灶作為治療基線,第1次客觀療效評價在用藥第4周后，以后每8周相關影像學檢查1次。其中相關部位影像學檢查如64排螺旋CT行胸部、肝臟、淋巴結增強掃描，全身骨顯像，顱腦MRI檢查，泌尿系MRU等。第1次進展后14例患者加量至600mg，bid，第2次進展后其中4例加量至800mg，bid。詳細記錄患者療效、無疾病進展時間、及不良反應如皮疹、手足綜合征、腹瀉、便秘、血壓、心悸、惡心、嘔吐、脫發及骨髓抑制情況。每隨訪1次檢查1次血常規、肝腎功能，心電圖，以確保用藥安全。直至患者腫瘤最終進展或不能耐受其毒性，觀察疾病進展情況及生存情況。

1.3 隨訪與觀察指標 對其中15例患者隨訪4年或至其死亡，隨訪無疾病進展時間及總生存期，根據WHO的實體腫瘤療效評估標準（RECIST）進行療效評估。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）。腫瘤控制率（RR）為CR+PR+SD。不良反應參照WHO 毒性分級標準分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 統計學方法：應用SPSS 15.0軟件分析。

2 結果

2.1 臨床療效評價 17例患者均至少有一處CT可評價病灶，應用常規劑量多吉美3個月后評價療效，其中，CR 0例（0％），PR 7例（42％），SD 10例（58％），PD 0例（0％），疾病控制率（完全緩解+部分緩解+穩定）100％。本組患者共隨訪15例，隨訪時間4年，常規劑量多吉美治療的中位疾病進展時間（TTP）10個月，加量至600mg，bid后中位疾病進展時間（TTP）為10個月，中位生存期25個月。

2.2 17例患者在治療過程中均發生不良反應 最常見的不良反應為手足皮膚反應、腹瀉、口腔潰瘍/吞咽困難、高血壓等。一般在服藥后2周左右出現。但多表現為Ⅰ～Ⅱ度。僅3例出現Ⅲ度手足綜合征反應，予對癥止瀉、降壓、外用尿素軟膏藥物后癥狀緩解。包括腹瀉（23.5％）、乏力（58.8％）、發熱（11.8％）、高血壓（11.8％）、惡心（17.6％）、流感樣綜合征（29.4％）、手足皮膚反應（29.4％）以及皮疹/脫皮（35.3％）、口腔潰瘍（17.6％），蛋白尿（11.8％）。實驗室檢驗異常包括低磷血癥（11.8％）、貧血（17.6％）以及低白蛋白血癥（5.9％）。兩組均未出現嚴重的肝腎功能損害。

3 討論

腎癌約占成人惡性腫瘤的3％，在泌尿系統腫瘤中僅次于膀胱癌，其主要的病理類型為透明細胞癌，由于大多數腎細胞癌發病隱匿并有較強的侵襲性[2]。轉移性腎癌對放化療等治療不敏感，故其預后較差[3]。近十余年來，大劑量白細胞介素-2、干擾素是轉移性腎癌的主要治療用藥，國內外臨床的有效率約15％，但其不良反應重，限制了其應用[4]。靶向治療為這些患者帶來希望，索拉非尼是近十年來首個被FDA批準上市用于腎癌的治療，本藥為多激酶抑制藥，其作用機制為：（1）抑制體外腫瘤細胞增殖：Raf激酶為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為Ras蛋白的下游效應分子，可激活Raf/MEK/ERK信號傳導路徑，介導細胞增殖、分化和轉化。本藥通過抑制Raf激酶，特異性抑制Raf-1（C-Raf）、野生型和突變型B-Raf活性，從而直接抑制腫瘤生長。（2）抑制腫瘤血管形成：通過抑制磷酸化作用而阻斷新生血管形成和腫瘤進展中一些受體酪氨酸激酶[包括血管內皮生長因子受體（VEGFR）-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）、FLT-3、c-KIT及p38-α]的活化。且本藥抑制參與控制內皮凋亡的Raf-1和B-Raf活性，也可影響血管形成[5]。

本研究發現，采取索拉非尼的患者常規劑量于應用3個月后疾病控制率100％，多吉美常規劑量中位疾病進展時間（TTP）10個月，控制一段時間后進展，在不良反應可以耐受的條件下，加量至600mg， bid應用后有效，其中位疾病進展時間（TTP）亦為10個月，可再次進展后可再加量至800mg，bid仍有一段時間的無疾病進展時間。該組患者中位生存期25個月。與相關報告2 年生存率僅10.0％～20.0％，中位生存期6～12 個月[6]相比有明星延長。與崔傳亮等[7]報道索拉非尼治療轉移性腎透明細胞癌的客觀反映率25％，疾病控制率83％，中位PFS9.12個月，中位生存期16個月相似，且略有延長，考慮為本研究入組的病例數較少有關。出現藥物相關性血壓升高、腹瀉及皮疹等不良反應，符合臨床試驗中不良表現，按規范處置后好轉，不影響藥物足量治療且未見因不良反應而退組病例。

綜上所述，本研究發現多吉美常規劑量控制晚期腎癌療效確切不良反應可耐受，多吉美常規劑量控制一段時間后進展，在不良反應可以耐受的條件下，加量應用仍可能有效。該經驗值得臨床中推廣應用。

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[4] 李莉,宋鑫.轉移性腎癌生物治療進展[J].實用腫瘤雜志,2010, 25（3）：254-256.

[5] 張正望,錢偉慶,單哉,等.索拉非尼治療轉移性腎癌的療效評估與不良反應（附3例報告和文獻復習）[J].復旦學報（醫學版），2009,36（1）：94-96.

[6] Ficarra V,Novara G.Kidney cancer：neoadjuvant targeted therapies in renal cell carcinoma[J].Nat Rev Urol,2010,7（2）：63-64.

[7] 崔傳亮,馬建輝,郭軍,等.索拉非尼一線治療晚期轉移性腎癌的II期臨床研究[J].中華泌尿外科雜志,2009,30（1）：15-17.