舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的研究進(jìn)展

廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 李衛(wèi)東

舒尼替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，目前已被批準(zhǔn)用于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療[1]。目前的研究熱點(diǎn)主要集中在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤或轉(zhuǎn)移性胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，在延長患者無進(jìn)展生存期及總生存期上效果顯著，現(xiàn)綜述如下。

1 舒尼替尼的臨床療效

1.1 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 多項(xiàng)臨床研究均指出舒尼替尼治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的效果較好，如Raymond等[2]對66例晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼對該類神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的抗腫瘤效果較好。同樣在進(jìn)展期、分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的Ⅲ期臨床研究中（編號為 NCT00428597），將入組的171例患者隨機(jī)分為舒尼替尼組和安慰劑組（劑量均為37.5mg/d），該研究的獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會(huì)在安慰劑組發(fā)現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)和死亡病例，故在臨床試驗(yàn)早期即中斷該項(xiàng)研究[3]。由研究者或盲態(tài)獨(dú)立中心審核評估的中位無進(jìn)展生存期分別為11.4個(gè)月和12.6個(gè)月，均高于安慰劑的5.5個(gè)月和5.8個(gè)月（P＜0.001），Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn)舒尼替尼組和安慰劑組的客觀反應(yīng)率分別為9.3％ 和0％（P=0.007）。在數(shù)據(jù)的分界點(diǎn)上，分別報(bào)道9例（10％）和21例（25％）死亡病例（HR=0.41,95％CI 0.19～0.89，P=0.02）。研究結(jié)束時(shí)安慰劑組共有59例患者進(jìn)入到舒尼替尼組，截止到2010年6月，舒尼替尼組和安慰劑組的死亡人數(shù)增至34例和39例，中位生存期分別為30.5個(gè)月和24.4個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，舒尼替尼的腫瘤緩解時(shí)間持續(xù)為0.9～15個(gè)月。

1.2 轉(zhuǎn)移性胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 該類腫瘤是由胃腸原始腫瘤病灶轉(zhuǎn)移所致，大多出現(xiàn)在首發(fā)病灶治療后的復(fù)發(fā)中，其中肝轉(zhuǎn)移較常見。Strosberg等[4]對14例肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，在肝動(dòng)脈栓塞治療后1周接受化療治療，舒尼替尼的初始劑量為50mg/d，治療持續(xù)最長12個(gè)月，獲PR 9例（64％），SD 4例（28％）和PD 1例（7％），至中位隨訪時(shí)間（8個(gè)月），仍有79％的患者無疾病進(jìn)展。

1.3 其他神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 除胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤外，還研究了其他神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。Kulke等[5]還對組織學(xué)證實(shí)為晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者進(jìn)行了多中心Ⅱ期的臨床研究，包括41例類癌和66例胰腺腫瘤，并排除腦轉(zhuǎn)移及VEGF使用史患者，用藥方案：初始計(jì)量為50mg/d，治療耐受者增量至62.5mg/d或75mg/d，發(fā)生3、4級藥物毒性者減量至37.5mg/d或25mg/d，兩組的中位給藥劑量均為50mg/d。類癌的總客觀緩解率為2.4％，獲部分緩解1例（2.4％），疾病穩(wěn)定34例（82.9％），疾病進(jìn)展1例（2.4％），中位緩解時(shí)間為3.7個(gè)月，中位進(jìn)展時(shí)間為10.2個(gè)月，腫瘤縮小43.9％，1年生存率為83.4％；而胰腺腫瘤的總客觀緩解率為16.7％，獲部分緩解11例（16.7％），疾病穩(wěn)定45例（68.2％），疾病進(jìn)展5例（7.6％），中位緩解時(shí)間為4.0月，中位進(jìn)展時(shí)間為7.7個(gè)月，腫瘤縮小62.1％，1年生存率為81.1％。本項(xiàng)研究中有45例患者因疾病進(jìn)展終止治療，11例因不良事件終止治療。Barriuso等[6]對西班牙的40例神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者進(jìn)行舒尼替尼的回顧性分析，其中胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤29例（其中分化良好27例），類癌11例，發(fā)現(xiàn)總緩解率為7.5％，均為部分緩解（3例），中位無疾病進(jìn)展為12個(gè)月，臨床獲益者和疾病進(jìn)展者的中位無疾病進(jìn)展分別為12個(gè)月和4個(gè)月，且中位總生存期未達(dá)。Lu等[7]對1例惡性直腸類癌伴肝轉(zhuǎn)移患者實(shí)施舒尼替尼治療，初始劑量為25mg，待黃疸改善及出現(xiàn)血小板減少后，減量至12.5mg，經(jīng)腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)直腸腫瘤及肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)縮小，但該患者最終死于呼吸衰竭。

2 舒尼替尼的不良反應(yīng)

舒尼替尼在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療中存在一定的不良反應(yīng)，如Raymond等[2]報(bào)道舒尼替尼的常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉及疲勞，而3/4不良反應(yīng)按照發(fā)生率高至低依次為中性粒細(xì)胞減少、高血壓、腹痛、腹瀉、手足綜合癥、虛弱、疲勞、口腔炎、血小板減少癥、食欲減退、惡心、毛發(fā)顏色改變、黏膜炎、體重減輕。Kulke等[5]的臨床試驗(yàn)采用EQ-5D量表及視覺模擬評分來評價(jià)治療后的生活質(zhì)量發(fā)現(xiàn)患者的生活質(zhì)量未發(fā)生改變，且平均慢性疾病功能評價(jià)量表體系和疲乏量表分?jǐn)?shù)提示在治療的各個(gè)周期穩(wěn)定性較好，但患者的疲乏的報(bào)道增多。停藥期間疲乏的發(fā)生率較高，3級不良反應(yīng)主要為疲乏（24.3％）、高血壓（10.3％）、白細(xì)胞減少（14.0％）、淋巴細(xì)胞減少（26.2％）、惡心（5.6％）、中性粒細(xì)胞減少（29.0％）、血小板減少（8.4％）和嘔吐（6.5％），胃腸道出血是唯一的4級不良反應(yīng)，發(fā)生率大于1％。Strosberg等[4]在6例轉(zhuǎn)移性胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療中報(bào)道了7項(xiàng)舒尼替尼治療期間的3級不良反應(yīng)。Barriuso等的研究發(fā)現(xiàn)40例神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者舒尼替尼治療期間常見的不良反應(yīng)依次為：疲勞、腹瀉、貧血、黏膜炎、血小板減少癥、手足綜合征、中性粒細(xì)胞減少癥、甲狀腺功能減退和高血壓，其中37.5％的患者采取減少用量，來緩解藥物不良反應(yīng)的影響。

3 舒尼替尼臨床應(yīng)用的影響因素

為更好評價(jià)舒尼替尼治療治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的效果，一般采用分層分析及COX多因素分析來探討效果的影響因素，為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療提供依據(jù)。Raymond等[2]在性別、種族、年齡、診斷至治療時(shí)間、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、ECOG體力狀態(tài)評分、腫瘤亞型、腫瘤功能狀態(tài)、既往系統(tǒng)治療次數(shù)、生長抑素類似物使用情況及Ki-67指數(shù)進(jìn)行舒尼替尼療效的分層分析，得出舒尼替尼組的療效均優(yōu)于安慰機(jī)組的結(jié)論，如有Ki-67指數(shù)資料的患者中，舒尼替尼組的中位無進(jìn)展生存期長于安慰劑組，同樣在既往治療次數(shù)大于2及既往采用鏈脲酶素、氟尿嘧啶及蒽環(huán)藥物的治療上，舒尼替尼組的優(yōu)勢較明顯，以上均提示舒尼替尼的治療效果受一般資料的影響，因此應(yīng)積極詢問病情，并據(jù)此制定相應(yīng)的計(jì)劃。Valle等評[8]估了生長抑素類似物對Raymond[9]研究的影響，發(fā)現(xiàn)在治療期間任何階段使用生長抑素類似物都不影響治療效果，但接受治療的患者比未接受治療的有更強(qiáng)的優(yōu)勢。Barriuso等[6]的研究指出患者接不接受生長抑素，腫瘤是否為功能性及腫瘤屬于類癌或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，對中位無進(jìn)展生存期無影響。

舒尼替尼作為一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可抑制PDGFR-α/β、c-KIT、Flt3、VEGF-1/2/3、CSF-1R 和 RET等靶點(diǎn)，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的有效率較高，但存在較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)做好用藥之間的監(jiān)測和及時(shí)處理。近年來，多種基因的多態(tài)性（ABCG2，F(xiàn)LT3，VEGFR2等）對舒尼替尼藥效的影響是研究的熱點(diǎn)[10]，大多為晚期腎癌等，對神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的報(bào)道較少，這將是舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的下一步研究重點(diǎn)。

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