乳腺癌的藥物治療進展

復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系 賈臻 胡夕春

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，在我國乳腺癌也嚴重威脅著女性的健康。近幾年乳腺癌的診療取得了巨大進展，隨著早期診斷的普及，綜合治療的完善，預后及預測模型的確立，乳腺癌的死亡率有了明顯的下降。乳腺癌的藥物治療是其治療中的重要部分，按照作用機制的不同可將治療藥物分為內分泌藥物、化療藥物和靶向藥物。

針對不同分子亞型的患者采用不同的治療策略，選擇合適的藥物可以最大限度地保證患者的臨床獲益，體現合理用藥的原則。

1 內分泌治療

乳腺癌患者的內分泌治療分為輔助治療和復發轉移乳腺癌的治療。他莫昔芬是乳腺癌內分泌治療的基本藥物，其對絕經前和絕經后的患者均有效，并作為多項新藥臨床試驗的標準對照治療藥物。20 世紀70年代出現的第三代芳香化酶抑制劑，如阿那曲唑、來曲唑和依西美坦較他莫昔芬具有明確的療效優勢，已經成為絕經后乳腺癌患者治療的首選。氟維司群是一種單純的抗雌激素藥物，研究表明對于既往他莫昔芬治療進展的患者，氟維司群至少與阿那曲唑一樣有效[1,2]。

絕經前的激素受體陽性的患者與絕經后患者的治療藥物和順序選擇相似。但是，由于芳香化酶抑制劑和氟維司群僅適用于絕經后患者，因此絕經前患者選用這些藥物前需行卵巢切除術或藥物去勢。

轉移性乳腺癌除非發生“內臟危象”，NCCN 治療指南推薦內分泌治療首先應用于激素敏感腫瘤的治療[3]。對那些病理檢測激素受體陰性而臨床懷疑可能為陽性時，也可考慮試用內分泌治療。

2 化學藥物治療

根據患者治療時期的不同，可以將乳腺癌的化療藥物分為輔助和新輔助化療，復發轉移乳腺癌的化療及維持化療。

2.1 輔助和新輔助化療乳腺癌不再是一個單一疾病，按照固有的基因類型，主要是基因芯片的結果至少可以分為4個亞型[4]。但是在實際的臨床工作中，多數專家認為可以根據免疫組化檢測的ER、PR、Her-2和Ki-67的結果，將乳腺癌同樣劃分為4個類型，以作為近似替代。制定乳腺癌輔助治療時首先考慮分子分型，然后再考慮復發風險。

新輔助化療，也稱為術前化療，一般4～8周，是在排除轉移的情況下，在局部根治性治療前(如手術或放療前)進行的全身化學藥物治療。目前新輔助化療方案并無統一標準，含多西他賽和蒽環類藥物的新輔助化療方案的臨床總有效率為66. 7%～85. 0%，病理學完全緩解率為22.5%～36%，化療不良反應可耐受。對Luminal A型、年紀大的絕經后激素受體陽性或激素受體強陽性的患者宜采用新輔助內分泌治療。

2.2 復發轉移乳腺癌的化療NCCN指南推薦的化療包括單藥序貫化療或聯合化療[3]。蒽環類藥物和紫杉類藥物的研發，對于乳腺癌藥物治療具有里程碑式的重要意義。除此之外，以卡培他濱、吉西他濱為代表的抗代謝藥物及長春瑞濱等藥物，對于晚期乳腺癌患者的確切療效及安全性，也已經在大型臨床研究中得到確認，可以作為晚期乳腺癌的治療選擇。其他藥物，如白蛋白結合紫杉醇、艾日布林(Eribulin)等也已經上市。在臨床實踐中應根據患者不同的腫瘤分子分型和臨床病理學特征，遵循指南選擇合適的化療方案。

2.3 維持化療維持化療是指患者在接受一線化療后，達到完全緩解、部分緩解或疾病穩定的條件下，繼續接受該化療藥物的治療。1987年～2006年的9項臨床試驗進行了關于維持治療是否使復發轉移性乳腺癌患者受益的研究。其中6項臨床試驗為陽性結果，即接受維持治療的患者相對于未接受維持治療者，其至疾病進展時間相對較長。

目前循證醫學的證據顯示，卡培他濱無論單藥或與紫杉類藥物聯合應用，均能夠明顯延長患者生存時間并且提高治療效果[5]。同時，其還具有不良反應小、生活質量高、口服用藥、使用方便等優點。因此，卡培他濱是適用于乳腺癌維持治療的最主要化療藥物之一。

3 靶向藥物治療

3.1 曲妥珠單抗Her-2是近年來發現的乳腺癌最重要的分子標志之一。輔助治療應用曲妥珠單抗1年后，能使乳腺癌的復發相對危險性減少46%～52%，能使死亡的相對危險性減少約33%[6-9]。因此，對腫瘤最大徑≥1 cm的Her-2陽性早期乳腺癌，國際臨床指南(NCCN,StGallen)和中國抗癌協會乳腺癌專業委員會(CBCS)指南均推薦1年的輔助曲妥珠單抗治療；對腫瘤最大徑＞0.5 cm但＜小于1 cm的Her-2陽性早期乳腺癌，考慮使用。短于1年使用曲妥珠單抗并不是最佳方案，但是用比不用的療效要好。

3.2 拉帕替尼拉帕替尼是一種能同時抑制Her-1和Her-2受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑。作為一種小分子藥物，拉帕替尼可以進入細胞內直接阻斷表皮生長因子受體的酪氨酸激酶活性。同時該藥可以通過血腦屏障，從而有可能治療乳腺癌腦轉移。目前有報道表明，拉帕替尼對已經接受過蒽環類、紫杉類、曲妥珠單抗藥物治療和顱腦放療的腦轉移患者的客觀有效率仍有6%[10]。卡培他濱聯合拉帕替尼也是含曲妥珠單抗方案治療后疾病進展Her-2陽性患者的治療選擇之一。拉帕替尼最常見的不良反應為腹瀉，若不能在24 h內控制癥狀，可加用奧曲肽。

3.3 貝伐單抗貝伐單抗通過特異性地抑制VEGF受體功能來發揮抑制腫瘤生長的作用，其主要是通過破壞腫瘤的血管形成來間接地殺死腫瘤細胞，所以貝伐珠單抗和化療的聯合應用能近期療效，包括客觀有效率和PFS。

轉移性乳腺癌一線治療的Ⅲ期臨床試驗E2100顯示，在紫杉醇周療的基礎上加用貝伐單抗較單藥紫杉醇顯著提高PFS，亞組分析顯示在三陰性的乳腺癌患者中貝伐單抗也有較高的療效[11]。另一項AVADO Ⅲ期臨床試驗顯示在單藥多西他賽的基礎上加用貝伐單抗能顯著提高有效率和PFS，亞組分析同樣發現三陰性乳腺癌組中加用貝伐單抗的優勢是顯著的[12]。相對于曲妥珠單抗和拉帕替尼，貝伐單抗不良反應較重。乳腺癌患者中常見且重要的不良反應有高血壓、蛋白尿和出血。因此在臨床上適用于一般情況較好、需要用治療來迅速降低腫瘤負荷和緩解癥狀的患者。

3.4 帕妥珠單抗帕妥珠單抗是一種重組的單克隆抗體，與Her-2受體細胞外結構域Ⅱ區結合，抑制二聚體的形成，抑制受體介導的信號轉導通路，這可能部分解釋帕妥珠單抗抑制Her-2低表達腫瘤生長的原因。Baselga等[13]進行了一項隨機、雙盲、Ⅲ期的國際研究，將808例患者隨機分為曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗或安慰劑組。結果顯示，對于Her-2陽性轉移性乳腺癌的患者，曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗較對照組治療可使患者中位PFS延長6.1個月。在新輔助治療方面，Gianni等[14]進行了一項多中心，開放的隨機Ⅱ期臨床研究，結果發現聯合帕妥珠單抗組較對照組的病理完全緩解率明顯提高(45.8% vs 29.0%)，且不良反應沒有明顯增加。

3.5 依維莫司依維莫司是一種mTOR抑制劑。Baselga等[15]進行了一項隨機、雙盲、對照、多中心的Ⅲ期臨床研究，結果表明相對于安慰劑聯合芳香化酶抑制劑，依維莫司與芳香化酶抑制劑聯合使用可明顯延長乳腺癌患者的中位PFS(6.6個月 vs 2.8個月) 。該項研究結果在2011年圣安東尼奧乳腺癌會議及歐洲多學科癌癥大會上首次公布，并于2011 年12月7日發表在《新英格蘭醫學雜志》上。

4 總結

針對三陰性乳腺癌獨特的分子病理學特征，一些潛在的藥物靶點治療顯示出了初步的前景。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP-1)是細胞增殖和DNA修復的關鍵酶，BRCA基因缺陷的TNBC細胞對PARP-1抑制劑敏感，一項針對晚期TNBC的隨機開放對照的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，在吉西他濱聯合卡鉑的基礎上加用PARP-1抑制劑BSI-201，其有效率、中位PFS和總生存均有顯著提高[16]。但是進一步評估BSI-201的Ⅲ期臨床的結果是陰性的。另外，其他正在進行研究的PARP-1抑制劑有Olaparib(AZD2281;KU-0059436)、AG014699、AZD2281等。

近幾年來，乳腺癌藥物治療進展迅速，各種新藥層出不窮。乳腺癌治療應該提倡遵循循證醫學結果, 規范治療，采用分類治療的策略，不同階段對不同亞型的患者合理地使用不同藥物，以期達到療效和患者臨床獲益的最大化、也有利于最佳的醫療資源分配。如何根據腫瘤的分子特征設計和制定個體化的藥物治療方案以取得最好療效是今后的重點。

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