新型免疫抑制藥貝拉西普

高晨，史衛忠，劉桂英

首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥劑科，北京 100050

自1954年美國進行首例腎移植病例以來,腎移植已經成為治療腎衰的重要手段。20世紀80 年代后, 環孢霉素(cyclosporine)等免疫抑制劑的開發和應用極大地推動了器官移植的進步, 接受腎移植的病例數和移植短期存活率都有了很大提高[1]。目前上市的免疫抑制劑主要包括環孢霉素、他克莫司(tacrolimus, FK506)、麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)、西羅莫司(sirolimos)以及多克隆抗體(如抗胸腺細胞球蛋白 lymphocyte immune globulin)和單克隆抗體(如巴利昔單抗basiliximab) 等。但當前普遍應用的免疫抑制劑作用靶點多具有普遍性, 免疫抑制劑的應用在抑制免疫細胞的同時也造成其他細胞的損害, 存在嚴重的毒副作用[2,3]。隨著分子生物學和移植免疫學的發展,高特異性、高選擇性和低毒副作用的新型免疫抑制劑成為近年來國內外研究和關注的熱點[4]。

2011年6月15日，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準百時美施貴寶公司(BMS)的貝拉西普(belatacept，商品名Nulojix)用于預防成年腎移植患者的急性排異反應[5]。T細胞活化的共刺激信號是一個多層次序貫表達的網絡系統, T細胞表面分子CD28與其相應配體B7分子結合所提供的共刺激信號最為重要，其最具有特征的途徑包括CD28、CTLA4 及它們的配位子CD80和CD86。貝拉西普是一種選擇性T細胞共刺激阻斷劑,是對CTLA4-Ig的兩個氨基酸進行置換后合成的CTLA4-Ig高度相關的變異體，兩個氨基酸置換后與CD86和CD80的離解速率變慢,效能較CTLA4-Ig提高了10倍 。能夠有效阻斷CD28與B7分子的結合, 從而抑制T細胞的活化, 保護移植器官免遭排斥, 但不會抑制對其他病毒或病原體的免疫應答[6-9]。

貝拉西普是一種可溶性融合蛋白，由經修飾的胞外結構區CTLA4融合至人免疫球蛋白G1抗體的Fc結構區 (絞鏈-CH2-CH3結構區)組成，用重組DNA技術通過哺乳動物細胞表達系統生產，分子量接近90千道爾頓(kilodalton)。本品為無菌、白色或灰白色凍干粉，規格為每瓶250mg，輔料包括：磷酸二氫鈉(34.5mg)，氯化鈉(5.8mg)和蔗糖(500mg)[10]。

1 藥代動力學

健康成年受試者單次給予10mg/kg靜脈注射后的藥代動力學參數Cmax為300±77μg/mL，t1/2為9.8±12.8d，CL為0.39±0.07mL/(h kg)，Vss為0.09±0.02L/kg；腎移植患者移植后每4周靜脈注射給予10mg/kg，12周時Cmax為247±68μg/mL，t1/2為9.8±13.2d，CL為0.49±0.13mL/(h kg)，Vss為0.11±O.03L/kg；移植后每4周靜脈注射給予5mg/kg，12個月時Cmax為139±28μg/mL，t1/2為8.2±12.4d，CL為0.51±0.14mL/(h kg)，Vss為0.12±0.03L/kg。移植后1年的不同時間貝拉西普的藥物動力學參數相似，年齡、性別、種族、腎功能、肝功能、糖尿病和透析不影響貝拉西普的清除[10]。

2 毒理學

貝拉西普劑量達到每天200 mg/kg ( 最大推薦人用劑量的25倍)對雄性或雌性大鼠生育力無不良效應。食蟹猴每周貝拉西普給藥劑量至50 mg/kg(最大推薦人用劑量的6倍)，6個月后未觀察到顯著藥物相關毒性[10]。

3 臨床評價

兩項針對新接受腎移植患者的開放、隨機、多中心、陽性對照臨床試驗對貝拉西普的療效和安全性進行了評估。這些試驗評估了貝拉西普兩種劑量的給藥方案，均與環孢霉素對照方案進行比較。所有治療組還接受巴利昔單抗誘導，麥考酚酸酯和皮質激素治療。

在研究1[11]中納入666例患者，接受活體和標準條件死者腎移植，中位年齡為45歲；58%供體器官來自活體。貝拉西普推薦劑量方案治療與環孢霉素對照方案1年后活組織檢查證明急性排斥(BPAR)的發生率分別為19.9%、10.4%，移植失敗發生率分別為2.2%和3.6%，病死率分別為4%和7%，失訪率分別為0和0.5%；貝拉西普推薦劑量方案治療與環孢霉素對照方案3年后BPAR發生率分別為22.1%和14%，移植失敗發生率分別為4.0%和4.5%，病死率分別為4.4%和6.8%，失訪率分別為0.9%和2.3%。移植后1、2年測定的腎小球濾過率(GFR)，和移植后1、2、3年用腎病限制飲食(MDRD)公式計算的GFR，貝拉西普推薦方案治療患者GFR均明顯高于用環孢霉素對照方案治療患者。

在研究2[12]中，納入543例患者，接受擴展標準的供體腎移植，中位年齡為58 歲。貝拉西普推薦劑量方案治療與環孢霉素對照方案1年后BPAR發生率分別為21.1%和18.5%，移植失敗發生率分別為9.1%和10.9%，死亡發生率分別為2.9%和4.3%，失訪發生率分別為0.9%和1.1%；貝拉西普推薦劑量方案治療與環孢霉素對照方案3年后BPAR發生率分別為24.0%和22.8%，移植失敗發生率分別為12.0%和12.5%，病死率分別為8.6%和9.2%，失訪率分別為0.6%和2.7%。移植后1、2年測定的GFR，和移植后1、2、3年用MDRD公式計算的GFR，貝拉西普推薦方案治療患者GFR均明顯高于用環孢霉素對照方案治療患者。

4 不良反應

貝拉西普的嚴重不良反應包括[10]：器官移植后淋巴增殖紊亂性疾病(PTLD，主要發生在中樞神經系統，說明書加框警告)和其它惡性腫瘤，以及嚴重感染，包括JC病毒相關的漸進性多灶性腦白質病(PML)和多瘤病毒腎病。

常見不良反應(≥20%)包括貧血、腹瀉、泌尿道感染、外周性水腫、便秘、高血壓、發熱、移植物功能障礙、咳嗽、惡心、嘔吐、頭痛、低鉀血癥、高鉀血癥和白細胞減少。

5 適應證及用法用量

用于預防成年腎移植患者的急性排異反應。初始劑量：10mg/kg，維持劑量：5mg/kg。推薦用法：第1d(移植的當天，植入前)，第5d(第1d給藥后大約96h)、第2周和第4周給藥1次，然后移植后每4周給藥1次，共12周，給予初始劑量。移植后16周開始，采用每4周(前后3d) 給予維持劑量的給藥方法。靜脈輸注給藥，至少30min[10]。

6 藥物相互作用

6.1 細胞色素P450底物 腎移植患者接受貝拉西普治療，合并使用已知通過CYP450代謝的藥物時，可造成療效改變或不良事件體征和癥狀的變化。

6.2 與麥考酚酸酯并用 麥考酚酸酯劑量500mg至1500mg，每天2次，與5mg/kg的貝拉西普或環孢霉素并用，并用貝拉西普后的血漿麥考酚酸Cmax和AUC0-12值，分別比并用環孢霉素高20%和40%。

7 在特殊人群中使用

貝拉西普妊娠分類為C。貝拉西普可以透過動物胎盤屏障。貝拉西普可通過大鼠乳汁排泄。因為貝拉西普存在潛在嚴重不良反應，應考慮藥物對母親的重要性，決定是停止哺乳還是停止用藥。未觀察到老年受試者和較年輕受試者間安全性和有效性的總體差異。

8 警告和注意事項

EBV抗體檢測陰性或未進行過EBV抗體檢測的患者禁用；不推薦高于推薦劑量或頻次給藥，合并使用的免疫抑制藥物也應不高于推薦劑量。因為患皮膚癌的風險增加，需要通過穿防護衣和使用高防護因子的防曬霜減少陽光和紫外線的輻射。治療期間應避免使用活疫苗接種。貝拉西普不推薦用于肝移植患者。

9 貯存

貝拉西普凍干粉于冰箱2～8℃貯存。用前貯存在原包裝內，避光保存。必須在貝拉西普凍干粉配制后24h內完成輸注。輸注溶液如不立即使用，可貯存于冰箱，2～8℃保存24h，其中室溫(20～25℃)保存不超過4h。

[1]王永艷, 王忠良, 蘇文梅.可用于腎移植的某些新型免疫抑制劑研究進展[J].中國新藥雜志,2008, 17(7): 551-554.

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[10]FDA.Belatacept[OL].FDA websites.http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/125288s0000lbl.pdf.2011-6-15/2012-6-29.

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