從各國(guó)糖尿病指南看基礎(chǔ)胰島素的地位

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 寧光

糖尿病是我國(guó)乃至全球較為常見(jiàn)的一種慢性疾病，嚴(yán)重危害了人類的健康，隨著經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展及人們生活方式的改變，人類健康面臨非傳染性疾病的威脅也日益增加，糖尿病發(fā)病率也逐年上升，根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)統(tǒng)計(jì)，目前糖尿病患者已達(dá)2.85億。糖尿病并發(fā)癥分為微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與遺傳、性別、病程、血糖控制水平及其他心血管危險(xiǎn)因素等密切相關(guān)，而糖尿病慢性血管并發(fā)癥對(duì)患者的生命安全和生活質(zhì)量威脅極大，給患者家庭及社會(huì)均帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但有相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)有約60.7%的糖尿病患者未被診斷而未及時(shí)的治療，有超過(guò)約2/3的患者血糖控制未達(dá)標(biāo)，尤其是單用口服降糖藥的患者。因此，如何采用有效的措施使糖尿病患者的血糖得以合理的控制一直是全球眾多國(guó)家探索和研究的重要課題。

胰島素治療的困惑

英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)及糖尿病控制與并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)(DCCT)等多項(xiàng)國(guó)外循證醫(yī)學(xué)研究表明，血糖達(dá)標(biāo)能降低或預(yù)防糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生，而且當(dāng)HbA1c降低至7%以下時(shí)，可使糖尿病微血管并發(fā)癥明顯降低。隨著國(guó)內(nèi)外糖尿病研究和實(shí)踐的發(fā)展，糖尿病防治理念和措施也發(fā)生了較大變化。在2008年《ADA/EASD關(guān)于2型糖尿病的治療指南》中，將基礎(chǔ)胰島素治療提高到了非常重要的位置。然而，在眾多的國(guó)家中采用胰島素治療糖尿病時(shí)間普遍較晚，醫(yī)生最大的顧忌就是采用胰島素會(huì)引起低血糖。

基礎(chǔ)胰島素起始治療的地位確定

隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷進(jìn)步，近年來(lái)許多國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者對(duì)2型糖尿病患者早期使用胰島素治療作出了肯定的評(píng)價(jià)，同時(shí)這也為《國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)指南》和《ADA指南》提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。隨著對(duì)糖尿病及胰島素研究的不斷深入，胰島素生產(chǎn)廠商可致力于改變胰島素的部分結(jié)構(gòu)，生產(chǎn)出了超長(zhǎng)效胰島素類似物，甘精胰島素是其中比較有代表性的一種，作用時(shí)間可以長(zhǎng)達(dá)20～24h，并且沒(méi)有明顯的傳統(tǒng)胰島素所擁有的吸收峰值，能更好地模擬基礎(chǔ)胰島素的分泌，而將低血糖發(fā)生幾率降低到最小。

2007年對(duì)364例血糖控制不佳的2型糖尿病患者進(jìn)行的一項(xiàng)為期24周比較甘精胰島素+口服降糖藥(OAD)與直接換用預(yù)混胰島素70/30的多中心、開(kāi)放、隨機(jī)、平行臨床研究結(jié)果表明， 預(yù)混胰島素70/30組患者的HbA1c較基線下降了1.4%，而甘精胰島素+OAD組較基線下降了1.9%，經(jīng)比較兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)；甘精胰島素+OAD組空腹血糖≤100mg/dl，且HbA1c≤7%的患者達(dá)到55.2%，而預(yù)混胰島素70/30組僅為30.2%(P=0.006)；甘精胰島素+OAD組低血糖事件每年平均為3.68人，預(yù)混胰島素70/30組平均為9.09人(P=0.008)；甘精胰島素+OAD組空腹血糖下降了57mg/dl，預(yù)混胰島素70/30組下降了40mg/dl，兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。本組研究結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明，早期使用基礎(chǔ)胰島素治療2型糖尿病患者尤其是血糖控制不佳的患者，效果顯著、安全性更高、可促進(jìn)糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外各大學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)如美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)、美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)/美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACE/AACE)、歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(ESC/EASD)以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)等先后更新了2型糖尿病治療指南，將基礎(chǔ)胰島素納入2型糖尿病患者的早期治療中來(lái)。

今年4月，Diabetes Care在線發(fā)表了2012年ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理的立場(chǎng)聲明。《聲明》指出，隨著胰島B細(xì)胞功能的進(jìn)行性下降，多數(shù)2型糖尿病患者最終需要胰島素治療。最理想的胰島素治療方案，是血糖既能達(dá)到接近正常的水平，又不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。基礎(chǔ)胰島素通過(guò)提供晝夜相對(duì)穩(wěn)定的胰島素水平，抑制夜間和兩餐間的肝糖輸出，從而實(shí)現(xiàn)全天有效的血糖控制。尤其是基礎(chǔ)胰島素類似物的藥代動(dòng)力學(xué)更為平穩(wěn)，與中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素(NPH)相比，安全性更高。因此，基礎(chǔ)胰島素成為了胰島素起始治療的優(yōu)先選擇。

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)西太平洋區(qū)指南、新西蘭指南、臺(tái)灣地區(qū)指南等多部指南也推薦基礎(chǔ)胰島素作為首選的起始胰島素方案。加拿大《指南》推薦采用長(zhǎng)效胰島素類似物替代NPH起始胰島素治療。

2010年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中指出，糖化血紅蛋白是血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于已確診為2型糖尿病的患者，應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)糖化血紅蛋白，直至HbA1c＜7%，以后每半年再?gòu)?fù)查糖化血紅蛋白。其主要依據(jù)有：①與國(guó)際上主要的糖尿病指南保持一致；②英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)、糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)及日本Kumamoto等多個(gè)大型循證醫(yī)學(xué)研究證明將HbA1c控制于<7%時(shí)，可使糖尿病微血管并發(fā)癥明顯降低。《指南》中推薦了三種方案，其中最為有效的方案為在原來(lái)口服降糖藥基礎(chǔ)上加用基礎(chǔ)胰島素。而且《指南》中還指出，對(duì)于采用加用磺脲類藥物及加用格列酮類藥物這兩種治療方案治療時(shí)，糖化血紅蛋白未能達(dá)標(biāo)者，推薦加用基礎(chǔ)胰島素。主要指睡前加用長(zhǎng)效胰島素類似物甘精胰島素或中效胰島素NPH。

來(lái)自2012年ADA年會(huì)上公布的ORIGIN研究結(jié)果，讓我們對(duì)采用胰島素治療2型糖尿病也有了新的認(rèn)識(shí)。該研究提示，對(duì)于較早期2型糖尿病患者，長(zhǎng)效胰島素類似物——甘精胰島素對(duì)心血管安全性風(fēng)險(xiǎn)無(wú)影響，可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)7年的長(zhǎng)期血糖安全達(dá)標(biāo)，低血糖發(fā)生率低。該研究同時(shí)明確了甘精胰島素與癌癥風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，為基礎(chǔ)胰島素類似物的治療提供了新的有力的循證證據(jù)，也將為糖尿病治療指南或共識(shí)的修訂提供新的素材。但是在近年完成的多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果觀察到，糖尿病病程較長(zhǎng)，攜帶大血管病變危險(xiǎn)因子較多或已經(jīng)發(fā)生微血管病變的2型糖尿病患者，更強(qiáng)化的血糖控制，即將HbA1c控制在6%或6.5%以下時(shí)，不僅不能減少大血管病變及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，而且還可能增加患者發(fā)生死亡的危險(xiǎn)。因此，糖尿病患者采用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)需制定個(gè)體化的血糖控制計(jì)劃。2010年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》根據(jù)這些新近完成的研究，專門指出在糖尿病的早期階段，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，胰島功能相對(duì)較好，使用無(wú)明顯導(dǎo)致低血糖的藥物及血糖易控制的糖尿病患者應(yīng)盡可能早期使用基礎(chǔ)胰島素治療，以將血糖降低到正常。

小 結(jié)

通過(guò)對(duì)各國(guó)指南或共識(shí)的解讀可以看出，各國(guó)指南在國(guó)內(nèi)外大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，均強(qiáng)調(diào)對(duì)2型糖尿病患者應(yīng)使糖化血紅蛋白嚴(yán)格達(dá)標(biāo)，對(duì)于HbA1c超過(guò)7%的患者應(yīng)積極調(diào)整血糖治療方案，推薦使用基礎(chǔ)胰島素起始治療，可使糖化血紅蛋白更早、更有效地達(dá)標(biāo)，從而使血糖得到良好控制，最終降低患者各種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生?；A(chǔ)胰島素的使用時(shí)機(jī)已提前到二線治療，“基礎(chǔ)-追加”方案被更多的內(nèi)分泌醫(yī)師使用，基礎(chǔ)胰島素的地位得到了各國(guó)臨床工作者的一致認(rèn)可。