晚期結(jié)直腸癌的維持治療

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院腫瘤科 楊琳 陳元

結(jié)直腸癌在惡性腫瘤中發(fā)病率居第3位，且近年來呈逐步上升趨勢，是嚴(yán)重威脅人類健康的主要惡性腫瘤。晚期結(jié)直腸癌的一線化療目前以FOLFOX、XELOX和FOLFIRI等方案為標(biāo)準(zhǔn)方案，但對于化療獲益后患者的后續(xù)治療，是“生命不息、化療不止”，還是病情穩(wěn)定就停止化療，一直以來都存在爭議。

近年來出現(xiàn)的維持治療(maintenance therapy)為上述爭議提供了一種新的解決模式。維持治療是指在完成一線化療既定的治療周期后，對獲得疾病控制的患者繼續(xù)給予藥物治療，以鞏固一線化療的臨床獲益，延長疾病控制時間。與中斷治療相比，維持治療能延長患者無進(jìn)展生存時間(progression free survival, PFS)；與持續(xù)化療相比，維持治療在不影響生存的前提下，毒副作用更低，患者生活質(zhì)量更好。由于維持治療的良好前景，近年來成為研究的熱點，今年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上也有多篇相關(guān)報道，現(xiàn)綜述如下。維持治療根據(jù)所使用的藥物不同分類如下：

1 化療藥物維持治療

1.1 5-FU+LV維持治療

2006年，法國學(xué)者首次報告了OPTIMOX(Optimized Leucovorin Fluorouracil Oxaliplatin)的研究[1]，它比較了FOLFOX方案一線化療后維持治療與持續(xù)化療的優(yōu)劣。620例既往未針對轉(zhuǎn)移接受化療的、不可切除的晚期結(jié)直腸癌患者入組，隨機分組治療。維持組：行FOLFOX7方案化療6個周期后，停用奧沙利鉑，僅以5-FU+LV維持治療12個周期，如疾病進(jìn)展再行FOLFOX7方案化療；化療組：行FOLFOX4方案化療，并持續(xù)至疾病進(jìn)展。兩組反應(yīng)率(response rate, RR)相似(59.2% vs 58.5 %)，中位PFS和中位總生存(overall survival,OS)無統(tǒng)計學(xué)差異(8.7個月 vs 9.0個月；21.2個月vs 19.3個月)，但維持組3-4級不良反應(yīng)更少(48.7%vs 54.4%)，特別是3級神經(jīng)毒性明顯減少(17.9% vs 13.3%)。提示在6個周期的FOLFOX方案化療后，停用奧沙利鉑是安全可行的。

在OPTIMOX1研究顯示出維持治療的優(yōu)勢后，法國學(xué)者又進(jìn)行了OPTIMOX2研究[2]，比較維持治療與中斷化療的優(yōu)劣。結(jié)果顯示，在6個周期FOLFOX7治療后，與中斷化療相比，以5-FU+LV維持治療使患者在PFS(32周 vs 28周，P=0.01)和OS方面均有顯著獲益。

1.2 卡培他濱維持治療

16966和16967等多項臨床研究都證實了XELOX方案與FOLFOX方案療效相當(dāng)，奠定了XELOX方案一線治療的地位。2008年世界胃腸腫瘤大會上報告的小規(guī)模的XelQuali研究[3]對XELOX方案后的維持治療進(jìn)行了探索。45例不能手術(shù)的晚期結(jié)直腸癌患者，在XELOX方案化療4個周期后，對病情至少達(dá)穩(wěn)定的患者給予卡培他濱維持治療，直至疾病進(jìn)展。共33例患者接受卡培他濱維持治療，中位PFS達(dá)8.2個月；11例患者在卡培他濱維持治療進(jìn)展后再接受XELOX化療；中位OS為22.5個月；患者生活質(zhì)量未受明顯影響。這一研究證實了OPTIMOX模式，即聯(lián)合化療獲益后，以單個氟尿嘧啶類藥物進(jìn)行維持治療的可行性。由于卡培他濱口服方便，耐受性好，無需住院等優(yōu)點，逐漸成為目前維持治療應(yīng)用最為廣泛的藥物。

2 靶向藥物維持治療

近幾年來，靶向藥物的出現(xiàn)使晚期結(jié)直腸癌的治療療效得到了進(jìn)一步的提高。與化療藥物相比，靶向藥物副作用輕微，但在晚期結(jié)直腸癌的一線、二線或解救治療中，靶向藥物均需與化療聯(lián)合使用，單用靶向藥物作用微弱，那么在維持治療中單用靶向藥物是否可行呢？

2.1 貝伐珠單抗維持治療

西班牙學(xué)者進(jìn)行的MACRO研究[4]評估了單用貝伐珠單抗在維持治療中的作用。患者在一線使用XELOX+貝伐珠單抗治療6周期后，隨機分組，維持組單用貝伐珠單抗維持治療；化療組繼續(xù)XELOX+貝伐珠單抗方案化療。兩組對比在PFS、OS、RR上均無顯著差異，然而維持組毒性反應(yīng)更少。提示XELOX+貝伐珠單抗方案一線治療后，用單藥的貝伐珠單抗維持治療可能是一個合適的選擇。

2.2 西妥昔單抗維持治療

在2011年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)年會上，英國學(xué)者Wasan報告的一項多中心、開放性、隨機對照II期COINB研究，探討了西妥昔單抗維持治療的可行性。169例KRAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者在初始接受mFOLFOX+西妥昔單抗治療12周后，隨機分為兩組：間歇組停藥觀察，疾病進(jìn)展后繼續(xù)原方案治療；維持組以西妥昔單抗進(jìn)行維持治療，在疾病進(jìn)展后繼續(xù)聯(lián)合治療。西妥昔單抗維持組患者的10個月無失敗生存率(54% vs 46%)和中位PFS(14.0個月 vs 12.1個月)均優(yōu)于間歇組，且具有更長的無化療間歇期(5.1個月vs 3.7個月)和OS期(22.8個月vs 17.3個月)。表明西妥昔單抗維持治療可以使患者獲益，但該結(jié)果還需要在Ⅲ期研究中進(jìn)行驗證。

西妥昔單抗治療的標(biāo)準(zhǔn)方案為每周療法，這就給維持治療帶來不便，2012年ASCO會議上報道的NORDIC 7.5研究[5]證實了西妥昔單抗雙周療法的可行性。這是一項多中心的II期研究，對KRAS野生型的晚期結(jié)直腸癌患者，一線給予FLOX+雙周西妥昔單抗(500 mg/m2/2w)治療8個周期，后續(xù)雙周西妥昔單抗維持治療至少2個月，出現(xiàn)疾病進(jìn)展，則繼續(xù)接受原方案治療。共152例患者進(jìn)入研究，RR為62%，中位PFS為8個月，中位OS為23.3個月。顯示了雙周西妥昔單抗維持治療的良好有效性和安全性。

2.3 靶向藥物聯(lián)合維持治療

今年ASCO年會上公布的DREAM研究[6]比較了貝伐珠單抗±表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼進(jìn)行維持治療的療效。700例之前未接受過治療且不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組，在接受了聯(lián)合貝伐珠單抗的FOLFOX或XELOX或FOLFIRI的一線化療后，腫瘤無進(jìn)展的患者隨機分入兩個維持治療組：貝伐珠單抗組，貝伐珠單抗+厄洛替尼聯(lián)合組，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。結(jié)果顯示：聯(lián)合組患者PFS延長了1.2個月(4.6個月 vs 5.8個月，HR=0.73，P=0.005)。聯(lián)合組患者的耐受性良好，雖然其3-4度腹瀉(9%vs <1%)和3度皮膚毒性(19% vs 0%)的發(fā)生率有所增加。這項研究為血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和EGFR雙重抑制的治療構(gòu)想提供了臨床基礎(chǔ)。

3 靶向藥物聯(lián)合化療藥物維持

2012年ASCO年會上報道了一項III期、隨機、多中心研究[7]，評估了貝伐珠單抗+卡培他濱作為維持治療的有效性及安全性。在貝伐珠單抗+XELOX方案化療6周期后，隨機分組，化療組患者繼續(xù)此方案治療直至疾病進(jìn)展；維持組換用貝伐珠單抗+卡培他濱維持治療。維持組較化療組PFS延長2.7個月(11.0個月 vs 8.3個月，P=0.002)，但OS和RR無統(tǒng)計學(xué)差異。維持組3-4級毒性發(fā)生率為48.4%，低于化療組34.4%(P=0.116)。顯示了貝伐珠單抗+卡培他濱維持治療的良好前景。

一種新的口服絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑enzastaurin，聯(lián)合5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸+貝伐珠單抗2周方案作為維持治療，對比氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸+貝伐珠單抗維持，結(jié)果顯示添加enzastaurin并未帶來額外的獲益[9]。這項II期臨床研究于2011年12月在線發(fā)表在《Cancer》雜志上。

4 中醫(yī)藥

國內(nèi)一些小樣本的研究報道了中醫(yī)藥在晚期結(jié)直腸癌維持治療中的作用，但缺乏大樣本、多中心、隨機對照的臨床研究。2010年9月中國抗癌協(xié)會發(fā)起了《復(fù)方斑蝥膠囊對結(jié)直腸癌術(shù)后患者維持治療降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移臨床研究》，我們期待開展更多的此類大型研究，讓祖國傳統(tǒng)的中醫(yī)藥在晚期結(jié)直腸癌維持治療領(lǐng)域綻露光芒。

總之，維持治療已成為晚期結(jié)直腸癌臨床治療中的一個重要發(fā)展方向。如何合理選擇維持治療的藥物、治療時機、治療療程和適用人群等以達(dá)到維持治療的最大優(yōu)化，將是未來研究的主要課題。

[1]Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer-a GERCOR study [J]. J Clin Oncol, 2006, 24(3): 394-400.

[2]Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G, et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(34): 5727-5733.

[3]Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase II study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study [J].Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 67(5): 1111-1117.

[4]Díaz-Rubio E, Gómez-Espa?a A, Massutí B, et al. Firstline XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phase III MACRO TTD study [J]. Oncologist, 2012, 17(1): 15-25.

[5]Per Pfeiffer, Halfdan Sorbye, Camilla Qvortrup, et al. Maintenance therapy with biweekly cetuximab (C)in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): The NORDIC 7.5 study(NCT00660582), by the Nordic Colorectal Cancer Biomodulation Group[J]. J Clin Oncol, 2012(suppl): abstr 3538.

[6]Christophe Tournigand, Benoit Samson, Werner Scheithauer, et al. Bevacizumab (Bev)with or without erlotinib as maintenance therapy, following induction fi rst-line chemotherapy plus Bev, in patients (pts)with metastatic colorectal cancer (mCRC): Ef fi cacy and safety results of the International GERCOR DREAM phase III trial [J]. J Clin Oncol, 2012 (suppl): abstr LBA3500.

[7]Suayib Yalcin, Ruchan Uslu, Faysal Dane, et al. Bevacizumab(BEV)plus capecitabine as maintenance therapy after initial treatment with BEV plus XELOX in previously untreated patients(pts)with metastatic colorectal cancer (mCRC): Mature data from STOP and GO, a phase III, randomized, multicenter study [J]. J Clin Oncol, 2012(suppl): abstr 3565.

[8]Wolff RA, Fuchs M, Di Bartolomeo M, et al. A double-blind,randomized, placebo-controlled, phase 2 study of maintenance enzastaurin with 5-fluorouracil/leucovorin plus bevacizumab after fi rst-line therapy for metastatic colorectal cancer [J]. Cancer,2012, 118(17): 4132-4318.