婦科內(nèi)分泌疾病藥物治療現(xiàn)狀

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京婦幼保健院 李萍 史穎莉

婦科內(nèi)分泌學(xué)主要涉及到婦產(chǎn)科、神經(jīng)科、內(nèi)分泌、生理和病理學(xué)等方面，以大腦皮層-下丘腦-垂體-卵巢軸的功能和調(diào)節(jié)為核心，研究由于其功能紊亂引發(fā)的一系列疾病，常見的如月經(jīng)失調(diào)、不孕癥、子宮內(nèi)膜異位癥、絕經(jīng)相關(guān)疾病和性發(fā)育異常等。

女性生殖內(nèi)分泌軸的發(fā)育、成熟、正常運(yùn)轉(zhuǎn)和功能衰退，不僅對生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的維持發(fā)揮著決定性的作用，而且對生殖系統(tǒng)以外的全身內(nèi)分泌和代謝功能，如骨骼、糖代謝、脂代謝、腎上腺和甲狀腺功能等也有著重要的影響。如絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平降低、促性腺激素水平升高，不僅導(dǎo)致生殖功能喪失和靶器官功能衰退，而且全身各個系統(tǒng)也發(fā)生一系列變化；性發(fā)育異常主要是由染色體異常、單基因突變等遺傳因素所致，既可以引起性腺發(fā)育異常，也可以通過影響生殖激素的分泌、調(diào)節(jié)或作用發(fā)揮而致病。正常的內(nèi)分泌功能是維持女性正常的生殖功能和生殖健康的基礎(chǔ)和決定因素。本文以卵巢功能衰退為例，拋磚引玉，對婦科內(nèi)分泌疾病的藥物治療進(jìn)行簡要介紹。

卵巢是女性身體的重要標(biāo)志之一。卵巢功能衰退，性激素分泌必然減少，導(dǎo)致機(jī)體一系列變化。及早發(fā)現(xiàn)和治療卵巢功能減退，越來越受到醫(yī)生和患者的關(guān)注。卵巢功能減退是指婦女在40歲以前因某種原因引起的月經(jīng)改變、閉經(jīng)、不育、雌激素缺乏及促性腺激素水平升高為特征的一種疾病，又稱為原發(fā)性卵巢功能不全（POI）[1]、早絕經(jīng)、卵巢早衰（POF）等。依據(jù)卵巢功能漸變過程將其分為四階段：①隱匿型：表現(xiàn)為無明確原因的不孕癥，基礎(chǔ)促性腺激素在正常水平，但在超促排卵出現(xiàn)低反應(yīng)。②生化型：表現(xiàn)為不孕癥，促性腺激素水平增高，對超促排卵也表現(xiàn)為低反應(yīng)。③顯性型：表現(xiàn)為高促性腺激素水平同時有月經(jīng)失調(diào)，即目前所說的卵巢早衰癥狀。④POF型：為原始卵泡池處于不可逆性的耗竭狀態(tài)，表現(xiàn)為閉經(jīng)、絕對不孕癥、促性腺激素水平達(dá)絕經(jīng)期水平[2]。

卵巢功能減退是一個連續(xù)性的病程，處于該狀態(tài)下的婦女與自然絕經(jīng)者有別，因?yàn)榧s50％患者的卵巢功能會呈現(xiàn)難以預(yù)測的波動，5％～10％的婦女在被確診后仍能夠妊娠甚至生育[1]。因此使用該名詞能夠?qū)Σ∏檫M(jìn)行更確切的表述，并且減少患者及家屬的恐慌。統(tǒng)計表明：女性平均自然絕經(jīng)年齡在50±4歲[3]。Lawrence等總結(jié)原發(fā)性卵巢功能不全的發(fā)生情況：＜20歲的發(fā)病率為0.1‰；＜30歲的發(fā)病率為1‰；＜40歲的發(fā)病率為1％。2007年美國人口普查女性152981937人：15～19歲為10708736人，20～24歲為10096808人，25～29歲為10096808人，30～34歲為9637862人，35～39歲為10555754人，經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)原發(fā)卵巢功能不全者約100000人[4]。原發(fā)閉經(jīng)患者中卵巢功能減退者占10％～28％，繼發(fā)閉經(jīng)患者中該因素占4％～18％[5]。由此可見，卵巢功能減退在臨床上并不少見，且可能發(fā)生在各個年齡段。

卵巢功能減退治療現(xiàn)狀

目前，尚無一種治療方法可以恢復(fù)卵巢功能。治療前應(yīng)充分評估患者具體情況，如年齡、病因、有無生育要求、經(jīng)濟(jì)狀況，以制定個體化的治療方案。

1.心理治療及生活方式指導(dǎo)

卵巢功能減退帶給這些患者的不僅是生理上的影響，更嚴(yán)重的是心理影響。尤其對于尚未生育的患者來說，突然被告知未來生育渺茫后，羞愧、焦慮、自尊心受傷等復(fù)雜負(fù)面情緒接踵而至，其痛苦可想而知。及時對這些患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，促使其改變觀念，面對現(xiàn)實(shí)十分必要[6]。對于未生育的婦女，不要盲目期待可遇而不可求的卵巢功能的恢復(fù)甚至妊娠，應(yīng)建議其盡快行贈卵胚胎移植助孕。吸煙與卵巢功能減退密切相關(guān)，因此，應(yīng)鼓勵吸煙女性戒煙；鼓勵患者擁有健康的生活方式，保證充足睡眠，學(xué)會自我減壓，適量運(yùn)動。

2.激素補(bǔ)充治療

卵巢功能減退之后，患者體內(nèi)雌激素水平降低，常會出現(xiàn)潮熱、易怒、排尿困難、陰道干澀等一系列圍絕經(jīng)期綜合征癥狀。并且由于長期處于低雌狀態(tài)，會引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙而形成動脈硬化早期病變，心臟疾病、阿爾茨海默病發(fā)病率增高[7,8]；另外，POI患者較同齡正常月經(jīng)女性骨密度降低，比自然絕經(jīng)婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松的幾率增大[7]。因此，對于卵巢功能減退的患者來說，首要治療就是激素補(bǔ)充治療，以改善不適癥狀、預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥（骨質(zhì)疏松、心血管疾病、阿爾茨海默病等）；還可防止子宮萎縮，為不能預(yù)期的自然妊娠或贈卵胚胎移植做準(zhǔn)備。WHI的分析結(jié)果顯示，年輕患者使用激素代替治療對降低心血管疾病的發(fā)病率及其導(dǎo)致的全因病死率有絕對益處，但預(yù)防心血管疾病不能作為使用激素補(bǔ)充治療的唯一指征[7]。使用前應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證。

激素補(bǔ)充治療的劑量盡可能與生理劑量接近，且至少應(yīng)持續(xù)至平均絕經(jīng)年齡。雌激素是激素替代治療的首選藥物。為保護(hù)子宮內(nèi)膜，降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，必須同時使用孕激素，目前常用的藥物有芬嗎通、克齡蒙等。因周期序貫療法每月均有撤退性出血，年輕患者更易接受這種方案。但有部分患者愿意使用連續(xù)聯(lián)合方案。一般來說，在末次月經(jīng)1年以后才建議使用連續(xù)聯(lián)合方案。激素補(bǔ)充過程中，應(yīng)定期體檢，定期評估治療方案，及時進(jìn)行修改。治療期間有妊娠可能，故無生育要求者需要做好避孕措施，有生育要求者發(fā)現(xiàn)妊娠應(yīng)立即停藥。因口服避孕藥中激素量超過生理所需劑量，故不推薦作為一線治療藥物[9]。

3.促排卵治療

在確診卵巢功能減退之后，仍有50％的患者卵巢內(nèi)存在一定程度的發(fā)育中的卵泡，自然妊娠率達(dá)5％～10％，且分娩的嬰兒80％健康?；颊咴诖_診后仍有5％～10％的機(jī)會懷孕，但任何治療措施都不能使妊娠率增加，即治療或不治療懷孕的可能性都是5％～10％，而且這種可能是不可預(yù)測的。雖有很多促排卵成功的報道，但前瞻性的病例對照研究顯示這種治療與激素補(bǔ)充治療相比并沒有顯著性差異，妊娠可能是自然的間斷卵巢功能恢復(fù)的結(jié)果[10]。因此，不推薦盲目使用促排卵治療。

4.免疫治療

因目前已經(jīng)明確，有些卵巢功能減退與免疫因素有關(guān)，因而對有免疫因素證據(jù)的這部分患者進(jìn)行免疫治療有效。但到目前為止，還沒有明確的方法鑒定免疫因素在卵巢功能減退中的作用，也沒有明確的免疫治療的指征和規(guī)范的用藥方案，因?yàn)槊庖咭种浦委熆梢饑?yán)重的不良反應(yīng)，所以臨床上并不推薦盲目應(yīng)用免疫抑制劑治療卵巢功能減退。

5.DHEA藥物治療

為數(shù)不多的臨床試驗(yàn)卵巢功能減退患者行IVF過程中DHEA可有效增加超促排卵的卵泡和胚胎數(shù)目、提高其質(zhì)量，提高受孕率，降低流產(chǎn)。這些結(jié)果在大量的動物實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)，但由于缺乏大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)研究，故DHEA在其中的確切作用仍未最后明確[11]。作為一種有前景的藥物，值得我們進(jìn)一步去研究。

6.維持骨健康

卵巢功能減退患者較正常人群骨密度下降，因此應(yīng)常規(guī)進(jìn)行骨密度篩查，并給患者開出如何保持骨健康的教育處方。雖然在給予鈣劑和維生素D，以及控制體重和運(yùn)動方面沒有詳實(shí)的資料，但是在激素替代治療的同時加用鈣劑（1000～1500mg/d）及維生素D （400～800mg/d）能更好地預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生?；颊咧芯S生素D缺乏非常常見，應(yīng)建議患者每日接受陽光照射至少半小時。并建議其進(jìn)行形式多樣的鍛煉，包括慢跑、散步、爬樓梯以及適當(dāng)節(jié)食[12]。如果有生育要求，不建議使用雙磷酸鹽類藥物，因?yàn)檫@些藥物在骨骼中的半衰期長，對胎兒的影響未知。

7.贈卵胚胎移植術(shù)

到目前為止，贈卵胚胎移植對POF患者來說仍是獲得妊娠的最有效治療。目前世界上各個治療中心普遍存在卵母細(xì)胞來源困難的問題，我國衛(wèi)生部規(guī)定今后贈卵的來源僅限于輔助生育技術(shù)獲得的剩余卵母細(xì)胞，因此，贈卵來源就更為局限了。

8.中藥治療

根據(jù)中醫(yī)理論,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為POI的主要病機(jī)是由于腎虛[13-15]，總體上遵循補(bǔ)腎健脾，調(diào)理沖任為治療原則。根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)，主要分為肝腎陰虛型、脾腎虧虛型、腎虛肝郁型、腎虛血瘀型、腎陰陽兩虛型等五型進(jìn)行辨證論治。應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢功能減退，優(yōu)勢互補(bǔ)，可為卵巢功能減退治療提供更好的選擇。

總 結(jié)

卵巢功能減退是一種常見婦科內(nèi)分泌疾病，正如其他婦科內(nèi)分泌疾病，其病因復(fù)雜，由于發(fā)病機(jī)制尚未徹底闡明，故治療困難。婦科內(nèi)分泌疾病發(fā)生時，如女性性早熟、功能失調(diào)性子宮出血、閉經(jīng)、泌乳功能失常、絕經(jīng)綜合征等。對這一類疾病的治療不能僅僅考慮盆腔生殖系統(tǒng)的局部病變，而應(yīng)將中樞神經(jīng)、下丘腦垂體、卵巢等外周內(nèi)分泌系統(tǒng)當(dāng)作一個整體系統(tǒng)來分析。

目前，婦科內(nèi)分泌疾病的常用藥物主要是各種激素，如性激素、促性腺激素、促性腺激素釋放激素。由于激素類藥物的研究進(jìn)展迅速，品種繁多，如何選用是必須面對的一個問題。除了激素治療外，常需根據(jù)疾病的不同，選用其他藥物治療，如二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征（PCOS）等，都需要對疾病及患病個體情況進(jìn)行綜合考慮、分析，選擇適當(dāng)?shù)乃幬锛皠┝?，對其進(jìn)行綜合治療對提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。

[1] Lawrence M, Nelson MD.Primary Ovarian Insufficiency[J].N Engl J Med, 2009, 360（6）：606-614.

[2] Welt CK.Primary ovarian insufficiency：a more accurate term for premature ovarian failure[J].C lin Endocrinol （Oxf）, 2008, 68（4）：499-509.

[3] van Noord PA, Dubas JS, Dorland M, et al.Age at natural menopause in a populationbased screening cohort：the role of menarche, fecundity, and lifestyle factors[J].Fertil Steri, 1997, 68：95-102.

[4] Lawrence M.Nelson.One world, one woman：a transformational leader's approach to primary ovarian insufficiency[J].Menopause.2011, 18（5）：480-487.

[5] Vrinda Khole.Does ovarian autoimmunity play a role in the pathophysiology of premature ovarian insufficiency?[J].J Midlife Health.2010, 1（1）：9-13.

[6] Goswami D, Conway GS.Premature ovarian failure[J].Hum Reprod Update, 2005, 11：391-410.

[7] Kalantaridou SN, Naka KK, Papanikolaou E, et al.Impaired endothelial function in young women with premature ovarian failure：normalization with hormone therapy[J].J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89：3907-3913.

[8] Wellons M.Cardiovascular Disease and Primary Ovarian Insufficiency[J].Semin Reprod Med, 2011, 29（4）：328-341.

[9] Gallagher JC.Effect of early menopause on bone mineral density and fractures[J].Menopause, 2007, 14：567-571.

[10] Van Kasteren YM, Schoemaker J.Prematrure ovarian failure：a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy[J].Hum Reprod Update, 1999, 5（5）：483-492.

[11] Gleicher N, Barad DH.et al.Dehydroepiandrosterone （DHEA） supplementation in diminished ovarian reserve （DOR）[J].Gleicher and Barad Reproductive Biology and Endocrinology, 2011, 9：67.

[12] Martyn-St James M, Carroll S.A meta-analysis of impact exercise on postmenopausal bone loss：the case for mixed loading exercise programmes[J].Br J Sports Med, 2009, 43（12）：898-908.

[13] 李東,郭佳.補(bǔ)腎調(diào)周法改善卵巢儲備功能在輔助生殖技術(shù)中運(yùn)用的臨床研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2008, 31（2）：131-134.

[14] 丁淵.中藥治療卵巢功能早衰134例[J].中國中醫(yī)藥科技, 2009, 16（3）：248.

[15] Tang CL, Li F, Sun L, et al.Therapeutic effect of Bushen Huoxue Recipe （補(bǔ)腎活血方） on autoimmune premature ovarian failure mice established by immunization with recombinant porcine zona pellucida 4 antigen[J].Chin J Integr Med, 2012,14.