從典型病例談女性雄激素增多癥的診治

田亞敏 巴建明

正常女性雄激素75％來自于卵巢，25％來自于腎上腺。女性體內具有生物活性的雄激素包括睪酮（T）、雙氫睪酮（DHT）等水平升高或活性增強會導致女性雄激素增多癥。其臨床表現多樣，皮膚的表現多為多毛、皮脂分泌增加或痤瘡。當血中雄激素達一定水平時，則出現男性化表現，如聲音低沉、乳房縮小、肌肉增強、喉結突出、顳部脫發、陰蒂增大、閉經等表現。一般女性高雄激素血癥最常見病因是多囊卵巢綜合征（PCOS），約占70％，其他病因包括先天性腎上腺皮質增生及分泌雄激素的卵巢腫瘤、分泌雄激素的腎上腺腫瘤、庫欣綜合征、卵泡膜細胞增殖癥等，另外可能由藥物如外源性雄激素攝入過量引起。分泌雄激素的腎上腺腫瘤及卵巢腫瘤在臨床上非常罕見。本文報道2例典型女性男性化、雄激素增多的病例，并結合文獻，對其診斷、鑒別診斷、治療及預后進行討論。

【病例1】

1.病史摘要

患者女性，15歲，因外生殖器畸形12年，血壓升高半年于2011年8月10日入院。患者自幼膚色偏黑，嗓音低沉，汗毛重，3歲時發現陰蒂肥大。12歲時開始乳房發育，唇上出現稀少胡須，至15歲時一直無月經來潮。入院前查染色體核型為46，XX。入院后查體：身高138cm，體重36kg。血壓波動在110～150/80～110mmHg，心率108次/分。雙側乳房對稱，BII期。陰蒂肥大，約3cm×1.5cm×1cm，陰毛色深濃密，PⅣ期，有明顯大、小陰唇，尿道口開于陰道口前端。實驗室檢查示血常規、生化指標正常，甲狀腺功能、生長激素、IGF-1正常；性腺五項示LH14.63mIU/ml（0.5～76.3mIU/ml），FSH6.42IU/L （1.5～33.4IU/L），P8.64nmol/L（0.48～89.14nmol/L），T3.35nmol/L（0.35～2.6nmol/L），E2221.26pmol/L （48.2～1531.8pmol/L），脫氫表雄酮（DHEAS）164μg/dl （35～430μg/dl），17-羥孕酮（17-OHP）3.15ng/ml （0.3～3.34ng/ml）。ACTH、皮質醇節律正常，24h尿游離皮質醇、尿兒茶酚胺在正常范圍內。臥位醛固酮、腎素、血管緊張素水平不高，立位后無明顯升高，立位ARR比值為23。行GnRH興奮試驗，提示垂體促性腺激素儲備功能尚可。骨齡片示骨骺基本閉合。婦科超聲示卵巢正常，子宮小。腹部CT示右側腎上腺區囊實性混合性占位，密度不均，呈不均勻強化。腎上腺MRI示右側腎上腺區約11.5cm×7.7cm×7.9cm含脂質富血供巨大實性腫塊伴局部壞死，考慮：低度惡性或惡性腫瘤，腎上腺皮質腺癌可能性大。臨床診斷為分泌雄激素的腎上腺腫瘤。給予外科手術治療。腫瘤約12cm×7.5cm×5cm，包膜完整，切開后局部見壞死、出血。病理診斷為腎上腺皮質腫瘤。免疫組化示CgA（+），Syn（灶狀+），Ki-67（+＜5％），S-100（-），Vimentin（+），CK（+），inhibin（+），MelanA（+）。術后第4天復查T降至0.75nmol/L，術后第9天T0.86nmol/L，E2133.23pmol/L，DHEAS＜15μg/dl，17-OHP0.61ng/ml。術后第14天T＜0.35nmol/L，E2343.18pmol/L。術后3個月患者月經來潮，汗毛較以前略有減少，身高無明顯改變，乳腺無進一步發育。在未服用降壓藥物情況下，血壓恢復至130～140/90～100mmHg。

2.討論

分泌雄激素的腎上腺皮質腫瘤，亦稱男性化腎上腺皮質腫瘤，與先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）、女性化腎上腺皮質腫瘤共同構成腎上腺性征異常綜合征（adrenogenital syndrome）。此類患者女性較男性多見，染色體核型和性腺正常或基本正常，臨床主要表現有高血壓、電解質紊亂、外生殖器形態和性腺功能異常。由于體內雄激素水平升高，出現女性男性化、男性性早熟等表現。CAH系因腎上腺類固醇激素生物合成過程中所需的一種或多種代謝酶先天性缺乏導致雄激素合成和分泌增加，腎上腺皮質增生。主要表現為不同程度的腎上腺皮質功能減退、女性假兩性畸形。臨床上21α-羥化酶缺乏癥最為常見，約占CAH總數的80％～90％[1]，其次為11-β羥化酶的缺乏，17α-羥化酶的缺乏則十分少見。21α-羥化酶缺乏癥包括單純男性化型、失鹽型及遲發型。單純男性化型嬰兒期即可出現明顯性早熟，女嬰有陰蒂肥大、陰唇融合等。失鹽型除男性化表現外，另外還有低血鈉、高血鉀及代謝性酸中毒、低血糖癥狀。遲發型是21α-羥化酶輕微缺乏所致。患者早期發育正常，女性患者青春期后逐漸出現男性化表現。男性患者表現為性早熟、身高增長加速、骨齡超前等。成年女性有月經不規律、不孕等癥狀。腎上腺CT示雙側腎上腺增生。必要時可行ACTH興奮試驗或地塞米松抑制試驗明確診斷。

男性化的腎上腺皮質腫瘤很罕見。主要包括腎上腺皮質腺瘤和腎上腺皮質癌。已報道的50例患者中，絕大多數是女性。青春期前發病的女性患者，首發癥狀多為陰、腋毛叢生和陰蒂肥大，而無陰唇融合，骨齡提前；至青春期尚無乳房發育，閉經；聲音低沉、色素沉著、皮膚痤瘡等。成年女性發病多在30～40歲，也見于絕經女性。多毛癥表現明顯。顏面、四肢、軀干部毛發分布密集，陰毛呈男性分布。陰蒂肥大出現在80％的病例中。腫瘤可以產生某些或全部腎上腺皮質類固醇。雄激素的升高包括DHEAS、DHEA、羥基雄烯二酮（OHA）、雄烯二酮和T升高，DHEA常常＞800μg/dl。偶見僅分泌T的腫瘤。促性腺激素水平往往不被抑制。與CAH相反，男性化腎上腺腫瘤患者血DHEAS及尿17-酮類固醇（17-KS）不能被地塞米松抑制，呈自主分泌而不依賴于ACTH，且血清電解質往往正常，醛固酮和皮質醇的分泌也基本正常。腫瘤大小不一，CT或MRI檢查有助于發現腫瘤。CT檢查腎上腺腺瘤呈與腎上腺側支相連或位于兩側支之間的孤立性腫塊，邊界清楚。腎上腺皮質癌病變呈類圓形、分葉狀或不規則形，發現時多數已較大，中央可有壞死和出血，可見散在結節狀鈣化。MRI檢查腎上腺腺瘤多數呈類似肝實質的等信號。腎上腺皮質癌病變呈低于肝實質的低信號。多數需經外科手術治療，預后良好[2]。本例患者血清T升高，骨骺閉合，查體示外生殖器畸形，腹部超聲及MRI均示腎上腺區巨大占位，結合其DHEA、17-OHP、腎素、醛固酮、皮質醇、ACTH及尿兒茶酚胺等激素均在正常范圍內，排除了CAH、庫欣綜合征等，診斷為分泌雄激素的腎上腺皮質腫瘤。關于腫瘤良、惡性的鑒別往往比較困難。目前國際上普遍接受的是Weiss評估系統，包括：①Furhaman核極數為Ⅲ～Ⅳ級。②核分裂相＞5個/50HPF。③具有非典型核分裂相。④透明細胞占整個腫瘤比例≤25％。⑤透明細胞彌漫分布＞30％。⑥壞死。⑦侵犯靜脈。⑧出血。⑨侵犯包膜。以上每條組織學特征為1分，≥3分者提示惡性腫瘤，＜2分者尚屬良性，其中②、③、⑦僅見于腎上腺皮質癌，因此，Weiss將這三條標準作為惡性腎上腺皮質腫瘤最主要的組織學特征[3,4]。診斷一旦確立，盡早手術切除腫瘤。國外報道[5]225例腎上腺腫瘤患者，＞85％腫瘤是良性的，腹腔鏡下腎上腺切除是治療腎上腺腫瘤的主要手段。惡性者手術后需輔助放療或化療。如有多處轉移、無手術指征時，可采用米托坦[6]、酮康唑、O,P'DDD等試驗性治療，這些藥物能抑制類固醇的過度產生，可在一定程度上改善臨床表現，但不能提高患者的存活時間。

【病例2】

1.病史摘要

患者女性，42歲，農民。主因月經不規律10余年，面色變黑、變聲、閉經3年余入院。患者10余年來月經不規律，曾在當地醫院行3次刮宮術，癥狀無改善。3年多前因“閉經”在當地醫院查T3.7nmol/L （＜0.35～2.6nmol/L），E286.52pg/mL，FSH7.78mIU/L，LH6.34mIU/mL，PRL8.84ng/mL。先后給予黃體酮、達因-35等治療，閉經無改善。并逐漸出現膚色變深、聲音變粗、胡須生長。2月余前當地醫院復查T41.45nmol/L，E2272pmol/L，FSH3.38mIU/L，LH2.7mIU/ml，PROG2.08nmol/L，PRL98.84mIU/L。婦科超聲示子宮體積正常大小，右卵巢大小正常，回聲偏實，左卵巢略小，回聲偏實。腎上腺CT未見明顯異常。懷疑“不典型腎上腺皮質增生，21α-羥化酶缺乏”，來我院行進一步檢查及治療。患者自起病以來膚色逐漸加深，變聲、胡須生長，近3年痤瘡明顯。個人史：吸煙10余年，每日20～30支。自幼生長發育與同齡人無明顯差異。月經生育史：15歲月經初潮，10余年前出現月經不規則，周期約10天，閉經3年余，至今未育。無類似家族史。入院前檢查：染色體核型：46，XX。住院期間多次查婦科超聲未見異常，腎上腺CT、垂體MRI未見異常。入院查體：血壓125/74mmHg，BMI25.9kg/m2，膚色偏黑，以暴露和摩擦部位為著，顏面、前胸、后背散在痤瘡，唇毛增多，兩側乳房對稱，BV期，陰毛色深，PⅣ期，呈男性分布，陰蒂肥大，約0.7cm×0.5cm×0.5cm，色素沉著，陰道口、尿道口均可見，雙側附件未捫及包塊。入院查血、尿、便常規、血生化、腫瘤標記物及甲狀腺功能正常，ACTH、皮質醇節律正常，24h尿游離皮質醇、尿兒茶酚胺在正常范圍內。T36.06nmol/L，E2333.85pmol/L，FSH3.3mIU/L，LH1.54mIU/L，PROG＜0.48nmol/L，PRL4.33mIU/L，DHEA101μg/dl，17-OHP0.611ng/ml。甲狀腺超聲示右葉低回聲結節。經陰道婦科超聲示子宮前位、大小形態如常，宮腔內未見異常回聲，雙卵巢可見，雙附件區未見異常。盆腔CT示子宮體積明顯增大，子宮底偏右向外突出結節，考慮子宮肌瘤可能性大。雙側腎上腺CT未見異常。PET-CT檢查示子宮體積明顯增大，未見異常代謝，余軀干及腦部未見明顯異常代謝。結合病例特點，臨床初步診斷為分泌雄激素的卵巢腫瘤。雙側卵巢活檢病理診斷為右側卵巢類固醇細胞瘤，后行腹腔鏡右側附件切除術治療，病理示右側卵巢類固醇類腫瘤，形態符合leydig細胞瘤，腫瘤大小約0.7cm×0.7cm×0.5cm，免疫組化染色顯示腫瘤細胞：CgA（-），Syn（弱+），CD56（+），CD99（+），Melan-A（局部+），CK（-），inhibin（+）。行右側附件切除術后第4天復查示睪酮＜0.35nmol/L，E2＜43.6pmol/L，FSH6.54mIU/L，LH3.75mIU/L。術后1個月患者月經來潮。

2.討論

本例患者術前有典型的男性化癥狀和體征，高雄激素血癥，腎上腺CT檢查正常，尿17-酮類固醇正常，術后雄激素迅速下降，恢復正常，說明卵巢腫瘤是其高雄激素血癥的來源。

一般卵巢雄激素來源的病因中最常見的是多囊卵巢綜合征（PCOS）。PCOS為女性最常見的以雄激素水平升高及持續無排卵或排卵障礙為特征的疾病。一般常見于青年女性。臨床表現主要為高雄激素癥狀包括痤瘡、多毛、黑棘皮病及月經紊亂、閉經等。部分患者還有肥胖、胰島素抵抗表現。實驗室檢查睪酮高，但很少高于正常值高限的3倍以上，一般LH/FSH＞2～3，典型病例B超示卵巢增大，可見數十個囊性卵泡。病理表現為卵巢對稱性增大，多為正常的2～5倍，被膜增厚，內有多個囊腔。該患者男性化及月經紊亂表現明顯，血睪酮水平異常升高，但患者LH、FSH均在正常水平低限，且比值＜1，婦科超聲示雙側卵巢大小正常，未見異常卵泡回聲，腎上腺CT正常，臨床上無PCOS、CAH及庫欣綜合征等診斷依據，故需考慮產生雄激素的其他卵巢病變。

產生雄激素的卵巢腫瘤臨床比較少見。最常見的是性索間質腫瘤向男性分化形成的支持-間質細胞瘤（sertoli-leydig cell tumors），約占卵巢腫瘤的0.2％～0.5％。其次是門細胞瘤、脂質細胞瘤和不常見的顆粒-卵泡膜細胞瘤。卵巢透明細胞癌產生雄激素非常罕見。卵巢支持-間質細胞瘤好發于20～40歲女性，根據組織結構差異分為卵巢支持細胞瘤（sertoli cell tumor of the ovary）、間質細胞瘤（leydig cell tumor of the ovary）和支持-間質細胞瘤。卵巢支持細胞瘤90％以上為單側性。最小僅1cm，大的可達28cm，一般平均在10cm以下，其外形仍保持卵巢原有形態。腫瘤大時在腹部可捫及包塊。一般會借助盆腔或經陰道超聲初篩[7]，盆腔CT、MRI檢查也常用于診斷。雙側卵巢靜脈、腎上腺靜脈取血可協助發現隱匿腫瘤病灶[7,8]。對排除其他高雄激素血癥病因的患者，可行腹腔鏡探查或卵巢活檢[9]。本例患者具有間質細胞腫瘤的特征。卵巢間質細胞腫瘤一般較小，無論婦科檢查還是B超均難以發現，主要依靠內分泌異常的癥狀及化驗在排除其他常見原因后診斷此病。癥狀主要以男性化表現為主，因雄激素升高，年輕女性表現為多毛癥、陰蒂肥大、月經減少或閉經、乳房萎縮。本例患者多次復查血睪酮水平異常升高，男性化表現明顯，查體示外生殖器畸形，婦科超聲、腎上腺CT、盆腔CT及PET-CT檢查均未示異常。結合其LH、FSH、DHEA、17-羥孕酮、醛固酮、皮質醇、尿兒茶酚胺等激素均在正常范圍內，排除了PCOS、CAH等。因高度懷疑存在卵巢腫瘤可能性，行雙側卵巢活檢明確診斷為分泌雄激素的腫瘤，進一步行手術治療，取得良好的效果。該類疾病預后和腫瘤分化程度有關。WHO將支持-間質細胞瘤分為5個類型[10]：①高分化型；②中分化型；③低分化型；④網狀亞型；⑤伴異源成分型。高分化的腫瘤幾乎全部是良性的，一般發生于年輕女性，經手術切除后治愈。中度分化型的約占支持-間質腫瘤的54％，其中超過90％的腫瘤是I期，病灶范圍局限在卵巢內，適合采取手術治療[11]。低分化或II期以上腫瘤預后較差。需經化療輔助治療后達到臨床緩解[12]。惡性腫瘤的復發是比較早的，通常僅限于骨盆和腹部，但遠處轉移到肺、頸部和鎖骨上淋巴結者有報道[4]。

總 結

女性高雄激素血癥病因復雜。卵巢和腎上腺男性化腫瘤較少見，在女性高雄激素血癥病因中不到1％[13]。睪酮水平高于正常值高限的3倍或DHEAS＞800μg/dl的患者應高度懷疑卵巢或腎上腺腫瘤。在絕經期婦女即使睪酮水平輕度升高時也應排除卵巢或腎上腺皮質腫瘤的可能性。除了多次檢測睪酮的分泌水平，還應該檢測睪酮合成過程中間產物的水平。目前影像學技術可以發現腫瘤的大小可以從幾毫米到十幾厘米。部分隱匿性的腫瘤需聯合影像學檢查和靜脈分段取血[14]等檢查。在排除其他高雄激素血癥病因之后，必要時可行腹腔鏡探查及雙側卵巢活檢以明確診斷。

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