大皰性類天皰瘡與細胞因子關系的研究進展

徐曉巍(綜述)，王燕華(審校)

(1.黑龍江省電力醫院皮膚性病科，哈爾濱150086;2.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院皮膚性病科，哈爾濱150001)

細胞因子是一類能在細胞間傳遞信息、具有免疫調節和效應功能的蛋白質或小分子多肽，是免疫系統細胞間以及免疫系統細胞與其他類型細胞間聯絡的核心，能改變分泌細胞自身或其他細胞的行為或性質，通過與細胞特異的膜受體而起作用［1］。

作為自身免疫性疾病的一種，天皰瘡無論體液免疫進行介導還是通過細胞免疫進行介導，均需要輔助性T細胞eo4+Th進行參與［2］。在白細胞介素(interleukin，IL)2、IL-12 和干擾素 γ(immunoreactive fibronectin-γ，IFN-γ)等的誘導下，eo4+Th 細胞會分化并成為Th1細胞，同時產生IFN-γ以及IL-2，并參與到細胞免疫應答中;經IL-4誘導進一步分化為Th2 細胞［3］，并進一步分泌出 IL-4、-5、-6、-10、-13等［4］，參與到患者體液免疫應答中。經過轉化生長因子β以及IL-6的誘導，會進一步分化為 Th17，并分泌IL-17及IL-6，參與到患者炎性反應以及免疫應答中［5］。與天皰瘡相關的已知細胞因子主要包括IL、IFN-γ 以及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等，均具有比較廣泛的生物學效應，能夠參與多項人體生理疾病的發生和發展［6］。

1 大皰性類天皰瘡與Th1型細胞因子

IL-2和 IFN-γ是由大皰性類天皰瘡(bullous pemphigiod，BP)Th1型細胞產生的主要細胞因子。目前，在BP中Th1型細胞因子的表現結果存在一定分歧。

Giomi等［7］通過免疫組織化學方式對BP患者進行IL-2蛋白表達相應檢測。陳向東等［8］依托酶聯免疫吸附試驗對血清、皰液以及培養液中的 IL-2、-5、-13 水平進行檢測，結果表明患者的單個核細胞培養液中以及血清和皰液中IL-13、IL-5均有顯著提高，而IL-2在單個核細胞培養液中以及血清和皰液中有所下降，但IL-2在皰液中有所提高。通過酶聯免疫吸附試驗對天皰瘡患者血清及皰液的可溶性白細胞介素2 受體(soluble interlukin-2 receptor，sIL-2R)進行檢測，結果表明天皰瘡患者血清及皰液在活動期sIL-2R有較明顯的提高，同時發現隨著患者病情的好轉有所下降。通過實驗發現，天皰瘡患者發病時會出現以Th2變化為主的Th1/Th2失衡現象，推測天皰瘡發病可能與Th1/Th2失衡有關，通過恢復Th1/Th2平衡來對天皰瘡進行治療，可用抑制Th2以及IFN-γ的藥物來對天皰瘡進行探索治療。此外，sIL-2R也作為用于監測天皰瘡病情的一項重要參考指標。

Teraki等［9］發現在天皰瘡的皰液中 IFN-γ 有較為明顯的增加，且濃度較高的IFN-γ能夠裂解健康皮膚，推測這種現象是由于IFN-γ對天皰瘡抗原體有所改變，并在細胞介導免疫過程中促進了另外一些細胞因子的釋放。采用流式細胞儀獲得的天皰瘡抗原mRNA角質，說明該控制為提前控制，主要作用于mRNA水平以及蛋白水平。陳向東等［8］通過研究發現，IFN-γ在天皰瘡患者的單個核細胞培養液中以及血清和皰液中水平均有所提高，說明IFN-γ參與了天皰瘡水皰的形成，并在促進天皰瘡抗體表達、激活多種細胞釋放免疫反應調節以及作用基膜造成表皮真皮損傷等方面發揮了作用。研究還發現，在24 h內出現的水皰中，IL-5、IL-6濃度往往高于 IFN-γ，此后其濃度開始驅同，隨著時間的延長，IL-5、IL-6濃度會有所降低，而IFN-γ濃度會出現持續升高，其濃度會出現明顯差異。IL-5、IL-6是由Th2細胞產生，IFN-γ則是由Th1細胞產生，據此可以推斷，在天皰瘡病程的發展過程中患者自身的免疫內環境是從Th2逐步向Th1轉移的。

當前研究中的一觀點與上述觀點截然相反，該觀點認為IFN-γ具有抑制天皰瘡抗原表達的作用，同時認為這種抑制性對于時間和使用劑量均存在一定的依賴性，并主要表現在蛋白水平以及轉錄水平上。2007年 Nakama等［10］通過 IFN-γ激素對10例天胞瘡重癥患者進行治療，結果患者臨床癥狀明顯改善，IL-4、IL-5以及BP180酶聯均得到了較好的改善，臨床實踐表明，口服IFN-γ激素對于治療重癥天皰瘡有效，值得進一步研究和探索。

2 BP與Th2型細胞因子

IL-4、-5、-6、-10、-13 均由Th2型細胞產生。Schmidt等［11］發現，天皰瘡患者皰液中IL-4活性呈現顯著增高。Teraki等［9］通過多參數流式細胞檢測發現，天皰瘡患者的皰液和外周血中IL-4均有較為明顯的增高。活化Th2型細胞能夠分泌產生IL-4，可以促進IgE和B細胞產生和生長，并造成肥大細胞釋放出炎性介質，將嗜酸粒細胞吸引到局部位置，參與基膜的裂解過程。IgE水平和天皰瘡患者的IgG抗體具有一定關聯。由此可以推斷，IL-4參與了天皰瘡水皰的形成過程。

只有Th2細胞才能產生IL-5，IL-5為特征性細胞因子。Ameglio等［12］發現天皰瘡患者皰液IL-5濃度遠遠高于其血清濃度。天皰瘡患者的IL-5血清濃度與健康者的血清濃度無明顯差異，而天皰瘡患者皮損情況與皰液IL-5水平直接相關。陳向東等［8］研究發現，天皰瘡患者T細胞分泌能力有較突出的增強表現，說明IL-5與天皰瘡患者的病情發展具有密切關聯。

Th2細胞產生的IL-6能夠促進B細胞抗體產生，從而促進 T細胞增殖并參與到炎性表達。Schmidt等［11］通過研究發現，天皰瘡患者皰液 IL-6濃度遠遠高于其血清濃度。Inaoki等［13］將過臨床19例天皰瘡患者血清IL-6水平與正常組比較，發現其高于正常組。Ludwig等［14］研究發現，天皰瘡患者的IL-6水平與病情發展具有一定關聯，可說明IL-6是天皰瘡的重要活動評價指標。

Schmidt等［11］發現天皰瘡患者皰液 IL-10濃度遠遠高于其血清濃度，說明在天皰瘡起皰時會產生IL-10，據此可以推測天皰瘡發病可能與免疫紊亂有關。陳向東等［8］發現，天皰瘡患者皰液、血清中IL-13濃度均有較明顯的增加。Teraki等［9］發現，通過類固醇激素治療后，可使IL-13濃度有效降低，說明IL-13為天皰瘡的一種特征性因子，可將其作為臨床療效評估指標。

3 BP與TNF

TNF能夠促進IL-1、-2、-6等因子的產生，健康人在血清檢測中無法檢測出TNF活性。Zentner等［15］研究發現，在天皰瘡患者的皰液中存在TNF，但未發現活性 TNF，故認為可溶性 TNF受體1(soluable TNF-receptor 1，sTNF-R1)對 TNF起到活性抑制作用。陳向東等［8］研究發現，天皰瘡患者的皰液及血中sTNF-R1有明顯增高，說明天皰瘡患者皮損會產生或聚集sTNF-R1，提示sTNF-R1可能參與了病情好轉過程，在天皰瘡病情發展中有保護作用。近年來，TNF已經用于天皰瘡治療，但也有臨床表明其不良反應較大，安全性、療效均有待進一步研究［16］。

在BP患者的皰液中sIL-2R和IL-5、-6、-13、-17及TNF-α等與病情發展密切相關［17］，且IL-5可以作為一種衡量患者病情的指標，IL-4、IL-5在皰液以及血液中的濃度和病情發生、水皰形成均具有關聯性，TNF-α為水皰疾病形成的一種重要介質［18］。綜合研究BP患者細胞因子水平，能夠進一步加深對該病的免疫學認識［19］，即BP發病與Th1/Th2失衡有關。深入進行細胞因子方向研究，對于探索BP發病機制、指導臨床治療具有重要的理論及實踐意義［20］。

4 結語

BP發病與出現基膜帶黏附因子的自身抗體具有一定的關聯，BP皮損局部出現的大量細胞因子與天皰瘡皮損的形成具有關聯性，同時推斷天皰瘡發病中有細胞免疫參與。

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