鼻咽癌放化綜合治療的研究進展

吳 芳(綜述)，王仁生(審校)

(廣西醫科大學第一附屬醫院放療科，南寧530021)

鼻咽癌是東南亞地區常見的頭頸部惡性腫瘤之一，放射治療是其首選和主要的治療手段。隨著新技術的不斷運用，鼻咽癌放療后5年總生存率得到提高，局部復發和遠處轉移仍是其治療失敗的主要原因［1］。鼻咽部位隱蔽，早期癥狀不明顯，確診患者中70%已為中晚期，這部分患者單純放療復發率及遠處轉移率均很高［2-4］。因此，采用放化綜合治療已成標準治療，但綜合治療模式、化療藥物選擇及組合等方面仍未達成共識。現就鼻咽癌放化綜合治療方面的研究進展予以綜述。

1 放療

1.1 常規放療 以往研究報道鼻咽癌常規放療后5年總生存率為30%～55%，近年來常規放療的療效有了顯著提高。中國醫學科學院腫瘤醫院1990～1999年治療的938例鼻咽癌，常規放療后5年總生存率達到了76%，遠遠超出20世紀90年代以前的 41.4%［5］。中山大學腫瘤防治中心20世紀90年代后常規放療治療鼻咽癌的5年總生存率也高達78%，較90年代前的53.3%有了明顯提高［6］。分析常規放療療效提高的原因主要有:①靶區準確性提高。采用CT模擬定位，參照磁共振成像進行靶區勾畫，避免照射野設置不準確，并較好地保護了鄰近正常組織。②照射時采用同一體位，擺位重復性強。③等中心照射技術。④設野改進。傳統鼻咽癌放療主要布野方式為雙耳前野+頸前(后)野和垂直野，易造成靶區內劑量重疊或漏照及后組腦神經損傷。目前采用的面頸聯合野把鼻咽、顱底、頸動脈鞘區、口咽和上頸淋巴結引流區視為一個連續的靶區設置于同一照射野內，遵從了全靶區照射原則，避免面頸分野造成劑量“熱點”落在后組腦神經出顱點，從而提高了5年生存率，后組腦神經損傷發生率大大下降。

盡管如此，常規放療技術由于受到周圍重要組織器官耐受劑量的限制，靶區劑量難以提高，難以進一步提高鼻咽癌的局部控制率與生存率。長期生存的患者有不同程度的晚期不良反應，如口干、張口困難，腦、脊髓放射損傷等［7］。因此，如何保證腫瘤靶區得到足夠照射劑量的同時，更好地保護周圍正常組織器官，成為提高療效、改善患者生活質量的關鍵。

1.2 適形放射治療 適形放射治療是使高劑量區分布形狀在三維方向上與病變(靶區)的形狀一致，包括三維適形放療、調強適形放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)。多個劑量學研究已經證實IMRT較常規二維放療、三維適形放療具有更佳的劑量學優勢，從而在提高局控率的同時減少放射損傷，改善患者生存質量［8-9］。趙充等［10］報道 419 例鼻咽癌患者接受IMRT的長期隨訪結果，5年局部控制率、區域控制率和無遠處轉移率分別為92.7%、95.8%和85.5%，5年無瘤生存率、疾病特異生存率和總生存率分別為76.3%、84.4%和83.3%。正常組織的腦干、脊髓及視交叉的平均劑量分別為47.6、39.9、29.7 Gy，左、右視神經為 35.0、35.1 Gy，左、右腮腺為 36.8、37.3 Gy，左、右顳頜關節為 35.2、35.4 Gy，均明顯低于其耐受劑量。Fang 等［11］研究結果顯示，IMRT組3年局控率、無遠處轉移生存率和總生存率分別為84.2%、82.6%和85.4%，與三維適形放療組(84.8%、76.7%和 81.7%)比較差異無統計學意義。采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質量測評量表評價放療后3個月IMRT組患者總體生存質量、疲乏、味覺/嗅覺、口腔干燥和感覺恢復情況明顯優于三維適形放療組患者。這一結果證明了IMRT有助于改善鼻咽癌患者在放療后急性不良反應恢復期的生存質量。以上結果證實IMRT治療鼻咽癌取得了較好療效，遠處轉移則成為其治療失敗的最主要模式。

2 放化綜合治療

2.1 新輔助化療 新輔助化療優點:①放療前腫瘤血供良好，有利于化療藥物作用于腫瘤部位。②患者營養狀況良好，對化療有良好的耐受性和敏感性。③減輕腫瘤負荷，增強放療敏感性。④有效殺滅遠處組織器官的亞臨床轉移灶。

雖然理論上新輔助化療有諸多優勢，但結合前瞻性臨床隨機研究和較大宗病例的回顧性研究結果來看，新輔助化療主要提高了T晚期和N晚期患者局部區域控制率，在遠期療效方面能否提高總生存仍有爭議［12］。Chua等［13］對亞太臨床腫瘤協作組試驗和廣州試驗(Ma等［14］報道)進行合并分析，結果顯示新輔助化療5年局部區域失敗率和遠處轉移率分別下降了18.3%和13.3%，不能提高5年總生存率。Hui等［15］研究顯示新輔助化療在生存方面獲益，其3年總生存率較對照組高(94.1%vs 67.7%)。Garden［16］認為新輔助化療可能有效控制遠處微轉移灶，可在暫不適宜行放療的晚期患者中立即使用，并認為新輔助化療的有效率是預測患者預后的有效指標。

2.2 同期放化療 同期放化療應用的理論基礎是:①化療使腫瘤細胞同步化，增加腫瘤放療敏感性。②化療可抑制腫瘤放療后亞致死損傷和潛在致死損傷修復。③直接殺滅腫瘤細胞。④化療有放療協同作用，殺滅亞臨床轉移灶的潛在優勢。

Chan等［17］分析了前瞻性研究Ⅲ期結果顯示，5年總生存率同期放化療組較單純放療組高(58.6%vs 70.3%)。進行亞組分析后發現在T3～4期患者中，同期放化療組總生存率亦明顯提高，因此認為同期放化療是治療局部晚期鼻咽癌的一種有前景的治療方案。Zhang等［18］進行的Ⅲ期臨床試驗顯示，同期放化療較單純常規放療可顯著提高Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者的2年總生存率、無復發生存率和無遠處轉移生存率(100%vs 77%，96%vs 83%，92%vs 80%)。

盡管最佳化療方案和用藥方式尚未確定，但同期放化療在提高局部晚期鼻咽癌局部控制率、無瘤生存率、無轉移生存率等方面顯示了其增益作用。

2.3 輔助化療 輔助化療主要是為了消除放療后局部殘存腫瘤細胞和遠處轉移的亞臨床灶，防止局部復發，減少遠處轉移，以期提高生存率。目前輔助化療大多是與同期放化療聯合應用，單純研究輔助化療的隨機臨床試驗并不多，故其單獨的作用無法明確。1988年，Rossi等［19］進行了一項多中心隨機對照臨床試驗，隨訪4年，輔助化療組與單放組相比無病生存(57.7%vs 55.8%)和總生存(58.5%vs 67.3%)無明顯獲益。2002 年，Chi等［20］進行的一項Ⅲ期臨床試驗顯示輔助化療組與單放組5年生存率為 60.5% 和 54.5%，無復發生存率為 49.5% 和54.4%，差異無統計學意義。該研究還指出輔助化療組患者依從性較低，且化療致死率較高。

由于輔助化療在大多數臨床試驗中均未能顯示出生存方面的獲益，且經過放療后患者營養狀態及免疫功能低下，對輔助化療依從性較差，治療相關病死率較高，目前輔助化療多作為在其他綜合治療基礎上進一步控制遠處轉移的輔助措施。

2.4 化療方案 多年來，氟尿嘧啶聯合順鉑方案一直被認為是治療鼻咽癌較為有效的化療方案，有效率為40%～60%，可作為鼻咽癌聯合化療基本方案［21］。通過改變用藥劑量、強度及與放療的組合方式等的客觀有效率始終未有更大突破，已進入到瓶頸期。近年來，眾多學者開始采用一些新的化療藥物(如紫杉醇、多西他賽和吉西他濱等)治療鼻咽癌，取得了較好的近期療效。馬靜靜等［22］比較多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶、順鉑+氟尿嘧啶(PF)方案誘導化療聯合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的近期療效及不良反應，結果表明多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶組較PF不良反應輕度增加，不影響患者完成治療，近期緩解率高(100%vs 95.9%)。

鄧穎等［23］采用奈達鉑替代順鉑與紫杉醇聯合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌，結果顯示兩組近期療效差異無統計學意義，不良反應顯示奈達鉑組與順鉑組相比白細胞減少的發生率(50.0% vs 86.7%)、貧血發生率(17.9%vs 53.3%)、惡心嘔吐的發生率(14.3%vs 93.3%)、體質量下降(＞10%)的發生率(28.6%vs 66.7%)均降低。招麗蓉等［24］評價PF、多西紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶(DPF)、吉西他濱+順鉑(GP)和紫杉醇+卡鉑(TC)4種方案治療晚期和復發轉移鼻咽癌的近期療效及不良反應，結果顯示DPF方案、GP方案有效率與PF方案相比差異有統計學意義。GP、TC方案的Ⅲ～Ⅳ度白細胞下降發生率與PF方案比較差異無統計學意義，DPF方案與PF方案比較差異有統計學意義。4組方案惡心嘔吐的發生率均無統計學意義。因此，認為DPF、GP、TC方案均是治療晚期及復發、轉移鼻咽癌可供選擇的化療方案。Ma等［25］對兩個Meta分析和6個隨機試驗數據進行分析，結果顯示放療配合鉑類或優福定等藥物同步或輔助化療治療局部晚期鼻咽癌可有生存獲益。對含鉑類化療后轉移的患者，使用新的化療藥物(如吉西他濱和紫杉醇后)可提高有效率且可耐受。Leong等［26］采用紫杉醇+卡鉑+吉西他濱的聯合化療方案治療轉移鼻咽癌的Ⅱ期試驗，總有效率為78%，中位生存18.6個月，顯示紫杉醇+卡鉑+吉西他濱的聯合化療是一個有前景的治療轉移鼻咽癌的方案。

3 小結

鼻咽癌是一種以放射治療為主要治療手段的腫瘤。IMRT是精確放療發展的主要方向，在提高鼻咽癌局控率的同時，能較好地保護周圍正常組織器官。遠處轉移仍然是鼻咽癌治療失敗主要模式之一。目前對局部晚期鼻咽癌采用放化綜合治療已有共識。同期放化療在大多數Ⅲ期臨床試驗中得到肯定，并逐漸上升到“標準治療”地位。新輔助化療和輔助化療是否提高生存率尚無定論，有待于大規模的隨機對照研究。含鉑方案是目前最有效的組合方案，但藥物劑量、組合及周期沒有形成標準，有待臨床隨機試驗來進一步明確。

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