酒精性心肌病的發病機制與研究進展

金成梅(綜述)，周立君(審校)

(哈爾濱醫科大學第一附屬醫院心血管內科，哈爾濱150001)

酒精性心肌病是現代心血管領域中一種日益增多的疾病，據統計酒精性心肌病占所有心臟疾病病例的3.8%，且由于其沒有確切的診斷標準，有相當一部分潛在的酒精性心肌病患者。其終末期會出現心功能下降的各種臨床癥狀，最終導致心力衰竭，若繼續飲酒，酒精性心肌病患者4年內病死率接近50%[1]。目前學者已從心肌重構、細胞凋亡、心肌纖維化、氧化應激層面，闡明了酒精性心肌病的發病機制，但仍存在爭議，發病機制目前尚不明確。由于酒精性心肌病嚴重威脅人類健康，需要進一步探討研究。

1 酒精性心肌病概述

酒精性心肌病是由于長期飲酒，導致心肌變性從而心臟擴大，表現為心功能不全的一類繼發性心肌病[2]。由于沒有確切有效的診斷標準，酒精性心肌病流行病學調查缺乏具體的統計數據。據最新報道[3]，全世界大約4%的疾病與酒精有關，全球女性和男性中分別有1.1%和6.3%的死亡與酒精相關。在長期飲酒的人群中，酒精性心肌病發病率為23%～40%，多發平均年齡為50歲左右，男性約占86%[4]。酒精對機體的影響有很大的個體差異，可能與性別、種族、基因、肝酶代謝的不同相關[5]。

2 酒精性心肌病發病機制的研究進展

2.1細胞壞死與細胞凋亡 國內外研究表明心肌細胞丟失是引起心室功能不全和擴大的主要原因，其中主要包括細胞壞死和凋亡兩個機制。Chen等[6]率先發現長期大量飲酒可以引起心肌細胞內凋亡相關Bcl-2相關X蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3活性增加，除此之外，任一濃度的酒精可使DNA斷裂片段增加，間接表明細胞壞死數量增加。相反，J?nk?l?等[7]通過急性酒精動物模型發現p21信使RNA表達增加，從而引起心肌肥厚，但并沒有發現任何細胞凋亡的證據。

2.2線粒體損害與鈣穩態失衡 有研究表明，通過對人酒精性心肌病心內膜進行活檢，發現細胞內線粒體結構和功能發生了改變，肌漿網對Ca2+的攝取和釋放產生影響，導致Ca2+轉運失調，鈣內流減少，離子通道數量減少及活性受抑制，導致肌漿網內游離鈣濃度降低，因而減弱了心肌細胞的收縮力和調節功能，表明鈣穩態的失衡也是酒精性心肌病的原因之一[8]。有學者通過大鼠模型發現，酒精組同時給予維拉帕米，可阻止發生收縮功能和代謝異常[9]。

2.3心肌收縮蛋白變化 Meehan等[10]發現長期飲酒可導致β肌球蛋白重鏈和信使RNA表達水平增加，說明酒精可影響收縮蛋白結構，從而影響其功能，通過改變相關的調節蛋白結構導致收縮蛋白間架橋循環運動異常或使肌鈣蛋白C復合物對鈣敏感性降低，造成心肌收縮力減弱，最終導致左心功能不全。相反地，Wu等[11]在大鼠動物模型上并未發現以上蛋白的改變。心肌收縮蛋白是否參與了酒精性心肌病的發病過程仍存在爭議。

2.4神經內分泌系統紊亂 對于神經激素系統也有相關報道，Adams等[12]發現在急性酒精中毒的情況下，可激活去甲腎上腺素和腎上腺素的表達，從而引起左心室肥厚。Kim等[13]通過酒精性心肌病動物模型發現血管緊張素和利鈉肽是心力衰竭的結果，并非誘因。

國內外已有大量研究證實，腎素-血管緊張素系統激活引起心肌重構和心肌纖維化，最終導致心力衰竭的機制。井玲等[14-15]通過動物模型證實酒精可激活腎素-血管緊張素系統，主要通過酒精影響細胞外信號通路1/2為媒介的過氧化酶體增殖激活受體γ來發揮作用。上述腎素-血管緊張素系統和代謝系統的變化引起心臟重構和心肌纖維化，以上實驗中，酒精組的心臟組織中Ⅰ型膠原、Ⅱ型膠原、基質金屬蛋白酶9表達顯著增加。Jing等[16]通過實驗進一步發現心肌成腱蛋白X在酒精性心肌病中可能通過上調轉化生長因子β和下調過氧化酶體增殖激活受體γ引起心肌纖維化和心肌重構。最近，Cheng等[17]通過建立酒精性心肌病大犬模型發現阻斷血管緊張素Ⅱ受體1可延緩腎素-血管緊張素系統激活，從而預防酒精性心肌病的發生。

2.5酶代謝及營養失衡 酒精代謝產物可使三羧酸循環中某些酶(如天冬氨酸氨基轉移酶、蘋果酸脫氫酶和乳酸脫氫酶等)從心肌細胞中逸出，影響心肌細胞功能，使不能有效地利用脂肪酸產生能量，最終致三酰甘油在心肌中堆積。長期飲酒后還可使人體大量丟失維生素B1，引起維生素B1缺乏癥并可直接損傷心肌，使心肌細胞易受病毒侵襲，B族維生素及葉酸不足造成硫胺素的缺乏，也是引起心肌病變的因素。

2.6其他 有研究表明[18]，胰島素樣生長因子在酒精性心肌病中可使心肌肥大和心肌收縮力下降。國內也有對酒精性心肌病患者和嗜酒者的醇脫氫酶2基因多態性的相關研究，發現其多態性與嗜酒相關，但與酒精性心肌病發生的關系未得到證實[19]。

3 研究趨向預測

越來越多的研究表明，大多數心血管疾病與MicroRNA(miRNAs)表達相關。近期研究表明[20]，miRNAs在心血管系統疾病的發生、發展過程中發揮重要作用，它參與了心肌細胞凋亡、心肌重構、心肌纖維化、高血壓和心律失常等。一些研究表明酒精可以使一些特異的miRNAs水平發生改變，從而對靶基因調控失衡，最終導致細胞功能異常，引起疾病。對于酒精是如何通過miRNAs對系統起干預作用的仍需要進一步研究。2008年，Brudnick神經精神學研究所[18]，首次發現miR-9可能通過影響大電導鉀離子通道來影響酒精的耐受性，由此開啟了酒精相關疾病研究的新出路。

4 結語

酒精性心肌病發病率、病死率逐年增高，已經成為21世紀嚴重威脅人類健康的疾病。盡管目前治療手段進展迅速，但長期預后仍然較差，酒精性心肌病的發病機制可能除了包括細胞壞死和凋亡、細胞器損傷、心肌收縮蛋白功能變化、鈣穩態失衡、氧化應激以及神經內分泌系統紊亂等外，酶代謝及營養失衡也是目前的原因之一，但是確切機制尚無定論。近年來已經有miRNAs與酒精關系的研究，但關于酒精性心肌病在miRNAs水平上的機制和防治策略研究仍屬空白。隨著研究的進一步深入，miRNAs在酒精性心肌病中的作用將成為該研究領域活躍的方向，而這還需要更多的基礎和臨床試驗提供支持。

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