肺及肺循環在ARDS臨床診療中的研究進展

呂雁筠(綜述)，費連心(審校)

(宜興市人民醫院急診ICU，宜興 江蘇214200)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)指由胸部創傷、敗血癥、胰腺炎等多種疾病引起的以急性肺泡-毛細血管損傷為主要特征的臨床綜合征，是一種快速進展的嚴重急性肺損傷。當前其主流診斷標準來自于北美呼吸病-歐洲危重病學會專家聯席評審會議(American European Consensus Conference，AECC)。流行病學調查顯示，每年僅美國就有約20萬ARDS患者，其救治耗費大量醫療資源，并導致顯著的醫療負擔[1]。直到現在研究者對ARDS的病理生理機制仍不清楚，需進一步開展深入廣泛的實驗研究，流行病學調查及臨床試驗等對其本質進行探討。

1 肺循環與ARDS預后

雖然AECC標準對ARDS的診斷強調的是肺水腫的臨床表現、氣體交換指數，但就其本質而言ARDS仍是肺循環改變的疾病。組織學研究顯示，ARDS患者存在彌漫性肺內膜損傷以及肉眼和鏡下可見的血栓形成。這些變化可引起肺內纖維細胞增殖而阻塞小血管。影像學檢測也可見到急性期遠端肺循環血管充盈缺損表現[2]。

ARDS患者肺內血管變化可以引起通氣/血流比(V/Q)失調，進一步增加生理死腔量。研究顯示，肺內生理性死腔量所占比例(Vd/Vt)每升高0.05，ARDS患者死亡的風險就增加45%，提示Vd/Vt比值增大是急性肺損傷(acute lung injury，ALI)以及ARDS患者病死率的可靠預測因子[3]。目前，關于Vd/Vt值的預測作用需要通過大范圍的臨床試驗加以證實。但限于Vd/Vt比值臨床檢測存在困難，人們多采用一種改良的Vd/Vt檢測方法[4]。研究者通過研究肺血管血流動力學改變及右心室功能了解ARDS患者肺血管損傷情況[5-6]，部分ARDS患者中可監測到肺動脈高壓，低氧血癥和(或)高碳酸血癥。機械通氣導致的胸腔內壓改變以及原位血栓形成，均可引起肺內血管舒縮變化。排除病因的情況下，ARDS患者肺動脈收縮壓升高與預后不良有關[5，7]。Bull等[7]檢測 475 例 ARDS 患者的 TPG(肺內壓力梯度，指平均肺動脈壓―肺毛細血管楔壓)和肺血管阻力指數，結果顯示73%的患者TPG＞12 mm Hg，該部分患者的病死率顯著高于TPG＜12 mm Hg者。治療中存在持續性TPG增高的患者其病死率高于治療初始0～1 d TPG增高隨后下降至正常的患者。多因素分析顯示，TPG和肺血管阻力指數異常所反應的肺內血管功能異常是ARDS患者預后差的獨立預測指標[7]。

以上研究結果顯示，肺血管改變對ARDS預后有重要的預測作用，且可能是干預治療潛在的靶標。

2 與呼吸道相關的ARDS治療策略

以往研究者的注意力主要集中在ARDS綜合征本身及其臨床治療上，相對忽視了對其疾病本質的研究。臨床工作中發現ARDS因其誘因不同、疾病本質不同，同樣的治療方法治療效果也不同，這也許正是當前ARDS缺乏有效治療及干預手段的主要原因。當前，機械通氣是其主要治療方法，控制全身炎性反應、高頻振蕩通氣、體外膜氧合、藥物麻痹、擴血管藥物應用也可不同程度地緩解ARDS患者的病情。

2.1潮氣量及呼氣末正壓 關于ARDS機械通氣治療的最適潮氣量、通氣頻率、通氣壓力、通氣時間等參數，目前尚無統一的意見，相關臨床研究結果也不一致。雖然改善低氧血癥和高碳酸血癥對ARDS的治療很重要，且大多數嚴重ALI/ARDS患者需要機械通氣支持，但是機械通氣時周期性的肺泡過度充氣和反復的肺泡充氣/萎陷會加重ARDS患者體內的炎性反應[8]。

1974年Webb等[9]的研究結果顯示，高通氣壓機械通氣(氣道壓峰為30 mm H2O或45 mm H2O)會加重低氧血癥，引起血管前肺水腫;而低通氣壓機械通氣(氣道壓峰為14 mm H2O)則相對而言肺損傷較少，如果同時給予一定的呼氣末正壓可以在一定程度上保護肺組織，減少肺泡水腫的發生。Dreyfuss等[10]通過動物試驗研究顯示，在不考慮氣道壓力情況下，高通氣壓機械通氣會引起以肺水腫、肺泡毛細血管高滲透性、肺結構破壞為特點的嚴重肺損傷，而給予一定的PEEP對上述改變可起到一定的保護作用。

ARMA試驗(2000年ARDS Network的ARDS小潮氣量治療的隨機對照臨床試驗)[11]結果顯示，機械通氣給予6 mL/kg標準體質量的潮氣量，可以使包括腫瘤壞死因子受體、白細胞介素6、白細胞介素8等在內的一系列炎性因子的表達水平下調，這些指標的高表達通常預示著嚴重的肺損傷[12]。

關于PEEP的相關研究顯示，給予一定的PEEP，可以穩定病變區域肺容積，減小肺容積隨著肺泡充氣/萎陷周期性變化的幅度;而在正常肺區域，PEEP會引起局部張力增高，加劇局部過度通氣。有研究[13]顯示，PEEP雖然不能顯著降低 ARDS的病死率，但是確可以改善難治性的低氧血癥，降低患者的死亡風險，且能夠減少難治性低氧血癥、氣壓傷以及酸中毒等重癥情況下解救性醫療措施的使用。Mercat等[14]的研究顯示，與無 PEEP對照組相比，高PEEP通氣并不能改善ARDS患者的預后。但是對大量PEEP相關研究進行匯總分析顯示，在低潮氣量機械通氣的基礎上，給予較高的PEEP，可以改善一部分ARDS患者的生存狀況[15-16]。

總之，低潮氣量通氣、合適的通氣壓力、適當的呼氣末正壓，配合合理的呼吸頻率，維持相對安全的血pH值以及氧飽和度和二氧化碳分壓，對降低ALI和ARDS患者的病死率有一定作用。

2.2高頻振蕩通氣 與常規機械通氣不同，高頻振蕩通氣通過快速壓力振蕩(每分鐘300～900次)，維持了一個相對較恒定的氣道壓力，通過非對流機制完成CO2氣體交換。理論上，高頻振蕩通氣(high frequency oscillatory ventilation，HFOV)通過相對較恒定的氣道壓力維持肺泡充氣，避免常規機械通氣時肺泡呼吸充氣/萎陷的過程，但其風險主要在于氣壓傷以及與平均氣道壓力升高相關的血流動力學改變。

ALI動物模型研究已證實，相對于常規機械通氣，HFOV可降低肺損傷引起的炎性介質釋放[17]。Derdak等[18]對148例 ARDS患者進行研究顯示，應用HFOV可在初始24 h內改善氧合指數，但這僅限于研究的樣本量。該研究并沒有獲得生存和早期脫離機械通氣方面的陽性結果。關于HFOV的一項Meta分析顯示[19]，ARDS患者早期應用 HFOV 能夠降低病死率，減少機械通氣以外的其他治療手段的使用。該研究還顯示，HFOV通氣24～72 h，氧合指數平均升高16%～24%，平均氣道壓力增加22%～33%，且未引起顯著的氣壓傷、血流動力學改變以及氣道內管道堵塞等情況的發生。

2.3體外膜氧合 肺保護性機械通氣對ARDS患者的支持治療起著極其重要的作用，而ECMO則是實現肺休息的最優方法。經過近30年的不斷發展，體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)已成為搶救垂危ARDS患者生命的重要手段。為了降低抗凝劑使用所引起的出血風險以及血管內置管等有創操作帶來的治療風險，提高ECMO臨床使用的安全性和可行性，目前術者多采用相對安全的靜脈-靜脈通道(V-V通路)進行治療。

Peek等[20]對180例嚴重肺損傷患者進行研究顯示，ECMO治療組患者的生存率與傳統治療組相比有統計學意義。值得注意的是，ECMO組患者中只有75%真正接受了ECMO治療，另外25%的患者相對于傳統治療組其治療的主要區別在于臨床護理、營養支持、機械通氣調控等方面，由此提示在高度專業化的ECMO治療中心，其高質量的患者護理及高水平的支持治療在改善嚴重肺損傷患者疾病轉歸中也發揮了一定的作用。

目前，限于臨床設備欠缺、技術人員配備不全、治療成本高昂等原因，EMCO治療中心仍限于少數條件很好的大型綜合醫院，對其進行深入研究以及廣泛推廣應用還需要各級相關部門共同的努力。

2.4藥物麻痹 臨床上常給ARDS患者使用一些鎮靜劑、神經肌肉阻滯劑等以利于患者對機械通氣的適應及配合，同時臨床觀察也發現應用這類藥物可以在一定程度上使ARDS患者獲益。

一項多中心的臨床試驗研究發現[21]，對于氧合指數＜150 mm Hg的危重ARDS患者，在給予常規機械輔助通氣(6～8 mL/kg潮氣量，PEEP＞5 cm H2O)治療的基礎上，應用或者不應用阿曲庫銨治療，通過觀察患者住院期間及出院后90 d內死亡情況(90 d病死率)評估阿曲庫銨在ARDS患者治療中的作用。研究結果顯示，阿曲庫銨治療組90 d病死率為31.6%，對照組為40.7%。雖然，兩者相比無統計學意義，但是短期應用該類藥物對患者有一定的裨益。這可能與該類藥物有助于獲得更好的患者-輔助通氣協同，緩解機體呼吸肌費力，消除患者心理焦慮，降低機體代謝率及機體氧耗等因素有關。

目前，關于該類藥物在ARDS治療中的作用仍存在許多問題，例如其獲益機制、應用何種藥物、治療時機、最佳治療劑量等，這都需要進一步深入研究。

2.5血管擴張劑應用 由于ARDS患者均存在不同程度的肺動脈高壓、低氧血癥和右心功能不全，因此，緩解肺動脈高壓、改善低氧血癥的治療是不是能夠使ARDS患者獲益，針對這一想法，研究者們開展了一系列研究。

研究顯示，全身使用基于前列腺素的血管擴張劑和西地那非常不利于改善氧合，且對ARDS無明確的治療效果[22-23]。然而，吸入性血管擴張劑則可降低肺動脈壓力，有利于肺內血流向充盈良好的肺組織分布，對ARDS患者有一定的益處，且其全身不良反應不明顯。目前相關研究主要集中在吸入一氧化氮和吸入依前列醇方面。有學者將目前有關于吸入一氧化氮的研究進行Meta分析[24]，結果顯示，雖然吸入一氧化氮未顯著降低ARDS患者病死率以及明顯縮短機械通氣治療時間，但吸入一氧化氮對改善氧合有一定的作用，能夠降低肺動脈壓力，且對全身動脈壓力無顯著影響。另外，有研究顯示吸入依前列醇和前列地爾也有類似血管擴張劑樣作用，也可以改善氧合，降低肺內高壓[25]。

3 小結

ARDS病情復雜，病死率高，臨床治療困難。即便是經治療后存活的ARDS患者在后續5年隨訪中仍存在不同程度的運動能力受損，其生活質量明顯低于正常人，尤其是老年患者出院后更需要較多的醫療救護，耗費大量的醫療資源[26]。為了進一步加深對ARDS本質的了解，更好地探索有效的臨床治療措施，需要開展更為深入、更具規模的臨床實驗及研究。

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