5-氨基酮戊酸光動力學治療在皮膚科治療的應用

張 濤(綜述)，孫秋寧(審校)

(中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院皮膚科，北京100730)

光動力治療是以光/光敏劑/氧的相互作用為基礎的一種新的疾病治療手段，其治療技術的核心是一種有氧分子參與的伴隨生物效應的光敏化反應。1990 年，Kennedy等[1]首次將 5-氨基酮戊酸-光動力療法(5-aminolevulinicacid-photodynamictherapy，5-ALA-PDT)應用于皮膚科領域。5-氨基酮戊酸(5-ALA)光動力治療的優點為選擇性地殺傷腫瘤細胞和病毒感染后異常增生的細胞，對正常細胞無損傷靶組織選擇性高，且能使靶組織內的濃度迅速達到最高，不良反應小，安全性高;組分為單一化合物，而非混合物，在體內的清除時間短;局部給藥，方法簡便，易于操作;疾患復發率極低，可重復治療。由于它的以上各種治療優勢，光動力治療逐漸發展和完善，在皮膚科的適應證逐漸擴大。隨著技術的不斷完善和成熟，該技術應用于多種皮膚病的治療。

1 光動力療法的發展

光動力療法(photodynamic therapy，PDT)是利用光敏劑與光結合發生光動力反應，對疾病進行診斷和治療的一種新技術。在臨床應用上，光動力治療僅指光動力的相關治療，而應用該技術進行的診斷稱為熒光診斷。應用光敏劑與光結合發生光化學反應，對臨床的某些疾病進行診斷和治療的歷史已有20余年。在很早的古代中外文化中，就已經有相關的記載，發現某些植物的提取物經光照射后可以產生相應的光敏現象。據記載在1900年，Raab首先報道了在吖啶存在的條件下，通過適當強度的可見光進行照射，可以引起草履蟲的死亡[2]。

在1904年，Tappeiher和Jesionek首先提出了光動力作用的理念;20世紀40年代，Rassiuussen-Taxdal應用血卟啉診斷人體相關腫瘤獲得一定效果;80年代初，有報道應用血卟啉及染料激光對惡性腫瘤進行治療的初步嘗試;我國從80年代初開始就陸續成功地開發了一系列PDT光源和光敏制劑，并積累了相當多的臨床經驗;到80年代末，光動力治療已經廣泛應用在了多種惡性腫瘤和皮膚病患者的身上，并獲得了較好的治療效果[3]。

2 光動力療法的基本原理

將特定的某光敏劑輸入人體，在一定時間后，以特定波長的光對病變部位進行照射，通過光化學和光生物學反應，在分子氧的參與下，產生單態氧和(或)自由基，使得異常增生活躍的細胞發生不可逆的損傷，最終導致細胞死亡，從而達到臨床治療的目的。

光動力反應的基本過程是吸收一定的光敏劑后的生物組織，經過特定波長的光照射，光敏性物質吸收光子能量，由基態變成激發態，產生大量的活性氧簇，其中最主要的是單線態氧，活性氧簇能與多種生物大分子發生相互作用，產生細胞毒性作用，從而導致細胞受損甚至死亡，產生治療作用。

3 光動力治療在皮膚科的臨床應用

3.1治療尖銳濕疣 被人類乳頭瘤病毒感染后的細胞增生活躍，5-ALA能夠選擇性地被這些細胞吸收，聯合適當能量的He-Ne激光照射，可以殺傷疣體組織，而對周圍正常組織損傷很小。

涂平等[4]采用外用鹽酸氨基酮戊酸光動力療法治療尖銳濕疣多中心隨機對照研究，分為5-ALAPDT試驗組和CO激光對照組，療程最多3周。末次治療后第1周進行療效評價，第4、8和12周觀察復發率。治療前及末次治療后1周進行實驗室檢查，并觀察不良反應。治療組無論是復發率，還是不良反應發生率均明顯高于對照組。表明外用5-ALAPDT療法治療尖銳濕疣治愈率高，復發率低，安全性好，特別適用于男性尿道口尖銳濕疣的治療。Frank等[5]應用 20%5-ALA，采用 100 J/cm2的光能量密度，使7例生殖器尖銳濕疣患者中的5例皮損減小75%～100%。

3.2治療中、重度痤瘡 由于5-ALA可以選擇性地聚集于增殖旺盛的細胞和皮脂腺內，可減少玫瑰痤瘡、尋常痤瘡和皮脂腺增生，通過減少皮膚油性、縮小毛孔來改善皮膚質地和光滑度。臨床研究提示PDT有刺激成纖維細胞活性增加和Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成的作用[6];另外，5-ALA-PDT還可以增強細胞間黏附及細胞骨架成分發生重構，使皮膚出現收緊的外觀[7];最終達到嫩膚美容的目的。

PDT是通過外敷 5-ALA，封包一定時間，待5-ALA為毛囊皮脂腺所吸收，經過血紅蛋白合成途徑代謝成為原卟啉Ⅸ。內、外源性卟啉在光源照射后，產生高活性的自由基團(單線態氧和自由基)，達到殺滅痤瘡丙酸桿菌和破壞毛囊皮脂腺的目的[8-9]。

林孟盈等[10]報道5-ALA-PDT和單用紅光治療痤瘡，均能使皮損有不同程度的減少，但前者療效更優，不良反應輕。Hong等[11]報道 5-ALA-PDT治療尋常痤瘡，可以有效減少炎癥皮損，無明顯不良反應。

3.3治療脂溢性角化 脂溢性角化又稱老年疣、基底細胞乳頭瘤，是由于角化形成細胞成熟遲緩所致的一種良性表皮內腫瘤，可累及掌跖以外的任何體表部位，以面頸部為多見，嚴重影響患者的容貌和自信心。

魯元剛等[12]報道，5-ALA-PDT脂溢性角化病15例患者將20%的5-ALA溶液浸潤薄海綿片后覆蓋面部皮損處，避光3 h。移除濕敷海綿，用波長為635 nm的激光照射病灶部位，能量密度為120 J/cm，照射時間為15～20 min。治療后10 d、1個月復診，評價治療效果。結果治療后10 d，13例患者完全治愈，2例第2次治療后1個月治愈。

3.4治療銀屑病 5-ALA-PDT治療銀屑病的機制尚不十分完全明確，通過臨床試驗證實有多種可能機制:①PDT可以減少炎性細胞因子的分泌，改變銀屑病患者單核細胞細胞因子分泌的模式。5-ALAPDT可以通過劑量依賴性方式，對腫瘤壞死因子α、IL-1、IL-6的釋放產生抑制作用，而同樣在UVA加補骨脂素的治療方面也有該機制的報道。②體外試驗證實，PDT可以對角質形成細胞的增生產生抑制作用。③文獻報道，口服5-ALA治療有效的銀屑病患者，其病變部位的皮損T細胞發生凋亡[13]。

Yim等[14]報道了1例27歲的頑固性掌跖膿皰型銀屑病患者，診斷經組織病理學證實，病情反復，發病史1年，通過相關的治療，如口服維A酸或外用激素均沒有明顯效果。隨后患者試用光動力治療，將20%的5-ALA膏劑外涂于掌跖部位5 h后照632 nm二極管激光，光密度為30 mW/cm2，劑量為15 J/cm2。每周1次，經過治療11次后患者掌跖部位的皮損達到痊愈，累積劑量為165 J/cm2。然后逐漸減量，治療間隔時間延長，維持隔周治療3次、每3周治療1次，2次后完全停止治療。

5-ALA-PDT治療銀屑病的機制目前還在進一步研究中，很多因素都將影響治療的最終效果，包括5-ALA的配置濃度、用藥時間、皮損厚度、用藥部位、治療次數與間隔時間。此外，PDT治療中的參數，如光的波長、強度和劑量、照射時間也是影響其療效的重要因素。

3.5治療扁平苔蘚 扁平苔蘚是一種皮膚和黏膜的慢性炎癥，組織病理具有特征性。表皮角化過度，顆粒層呈局灶性楔形增厚，棘細胞不規則增厚，表皮突呈鋸齒狀，基底細胞液化變性，真皮上部淋巴細胞呈帶狀浸潤，真皮乳頭層可見膠樣小體及嗜黑素細胞。該病目前沒有特效的治療方法，口服皮質激素或羥氯喹效果不理想。Aghahosseini等[15]利用亞甲藍介導的光動力療法，治療口腔黏膜扁平苔蘚取得了一定的治療效果，臨床癥狀明顯改善。

3.6治療硬化萎縮性苔蘚 外陰硬化萎縮性苔蘚是一種慢性炎癥性皮膚病，最多見于老年女性，其主要癥狀是不同程度的外陰瘙癢，目前暫無特效治療。

Hillemanns等[16]通過外用5-ALA后給予635 nm氬離子泵染料激光照射，共1～2個療程，對有外陰硬化萎縮性苔蘚的12例女性患者進行治療觀察。結果顯示，10例患者的臨床癥狀明顯緩解，2例患者的皮損外觀得到改善，3例在治療過程中需靜脈應用類罌粟堿，還有1例需全身麻醉。Romero等[17]報道了1例2個療程PDT成功治療頑固性糜爛性外陰硬化萎縮性苔蘚的病例，外用20%5-ALA 2 h后應用紅光照射(630 nm，30 J/cm2)，治療過程可以耐受，無顯著不良反應。

3.7治療尋常疣 跖疣是一種病毒感染性的組織增生性疾病，傳統的冷凍、激光療法使患者耐受性差且復發率高。夏育民等[18]報道，氨基酮戊酸光動力治療跖疣結果表明，5-ALA-PDT療效明顯優于普通半導體激光療法，不僅痊愈率高、復發率低，同時不良反應少且輕微，避免術后疼痛、感染、局麻藥過敏等不良反應。既往研究表明，5-ALA-PDT治療皮膚惡性腫瘤的主要作用機制是導致病變組織壞死和凋亡[19]。5-ALA-PDT治療后皮損不僅出現組織壞死，而且有凋亡細胞出現，這與該方法治療惡性腫瘤、尖銳濕疣時的報道情況一致[20]。

有研究者[21]外用5-ALA-DMSO(外用紅光，光能量密度為120 J/cm2)治療了1例腎移植患者多發的尋常疣，收到較好的療效。Stender等[22]應用20%的5-ALA，12 h后應用光能量密度為50 J/cm2的非相干光源照射，治愈了4例頑固性尋常疣患者。

3.8治療皮膚癌及癌前病變 5-ALA是最新開發的第二代光敏劑，是一種體內血紅蛋白合成過程的前體。一般情況下，5-ALA在細胞內的含量很少，該物質本身不會產生光敏現象。外源性5-ALA進入體內后，可被異常增生活躍的細胞選擇性吸收和積累，并在相應的細胞內轉化為原卟啉Ⅸ，最終合成血色素。細胞內的原卟啉Ⅸ是一種很強的光敏性物質，經過特定波長的紅光照射后即發生光動力反應[23，1]，產生活性氧簇，如單線態氧等而殺死異常增生活躍的細胞，而鄰近正常組織則基本不受任何影響。

PDT對腫瘤的作用主要通過三方面的機制:①光毒性作用直接作用于腫瘤細胞，產生殺傷作用。②破壞腫瘤組織內的血管，阻斷腫瘤組織營養物質的供給。研究表明，PDT使治療部位的血管內皮細胞和中性粒細胞釋放較多的血栓素，從而引起周圍血管收縮，血栓形成。③相關研究證實免疫系統也參與了光動力殺滅腫瘤細胞的過程。

根據Dougherty[24]報道的療效標準:完全反應為病變皮損完全消失，僅留色素沉著或色素減退，組織學檢查無原有病理改變;部分反應為病變皮損縮小50%以上;無效為病變皮損縮小50%以下或無改變。

宋維芳等[25]采用5-ALA-PDT治療的方法對14例皮膚腫瘤的患者進行治療，其中11例基底細胞癌(basal cell carcinoma，BCC)患者在經過1～3次治療后均獲得了良好的效果，與國外學者[26]報道一致:2例基底細胞樣鱗狀細胞癌患者在治療4次后痊愈，1例SCC患者經過4次5-ALA-PDT后獲得痊愈。在治療后8～15個月的隨訪過程中，11例BCC患者中，1例復發，2例基底細胞樣鱗狀細胞癌及1例SCC患者未見復發。

蔡梅等[27]報道5-ALA-PDT治療50例患者，其中日光性角化病25例、鮑恩樣丘疹病16例、鮑恩病4例、BCC4例、口腔鱗狀細胞癌1例。經過2～6次5-ALA-PDT治療，20例日光性角化病患者痊愈，8例鮑恩樣丘疹病患者痊愈，鮑恩病4例中3例痊愈，BCC有3例痊愈，口腔鱗狀細胞癌患者病灶面積縮小70%。

國外亦有文獻報道5-ALA-PDT治療非黑素瘤性皮膚腫瘤，如淺表型BCC、鮑恩病及癌前病變、日光性角化病及鮑恩樣丘疹病有效[28-29]。Stables等[30]應用5-ALA-PDT治療4例Queyrat增殖性紅斑的患者，2例皮損完全消退，另2例皮損較大的患者經過治療皮損明顯縮小。

3.9治療其他皮膚病 ①5-ALA-PDT治療光化性唇炎:國外文獻報道經過1～3次5-ALA-PDT治療77%的患者達到痊愈，除有照光時輕度疼痛和輕度皮膚脫屑外，無結痂、紫癜和瘢痕形成的不良反應，美容效果好[31]。②Stables 等[30]和 Rose 等[32]復習為數不多5-ALA-PDT治療化膿性汗腺炎的文獻，認為盡管文獻中采用的光敏劑濃度、光源以及治療方式有所不同，但光動力療法仍然不失為治療化膿性汗腺炎的選擇之一。③5-ALA-PDT對T細胞性淋巴瘤具有一定的臨床療效，但由于5-ALA-PDT的作用表淺，限制了其在該領域的臨床應用。Wolf等[33]采用20%的5-ALA，40 J/cm2的光能量密度，治愈了1例斑塊型蕈樣肉芽腫。Edstr?m 等[34]應用 20%～40%的5-ALA，能量密度為150～200 J/cm2治療1例斑塊型蕈樣肉芽腫，收到較好的療效。Orenstein等[35]應用20%的5-ALA，然后應用580～720 nm 的紅光照射，治療了2例蕈樣肉芽腫，患者皮損完全消退。

4 結語

根據國內國外報道來看，5-ALA-PDT對患者無明顯的不良反應。很小一部分患者在治療過程中，局部出現灼痛、燒灼感，大部分都可以耐受，極個別不耐受的患者停止治療。在部分痤瘡患者，有輕度的光敏現象出現，基本對癥處理后均能緩解。5-ALA-PDT的治療范圍不斷擴大，尤其是其具有毒性小、性能高、創傷小的優點。5-ALA-PDT將會在皮膚科及其他腫瘤方面有更加廣闊的前景。

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