脂肪激素促酰化蛋白在心血管疾病中的研究進展

許志剛(綜述)，高 穎(審校)

(新疆醫科大學第一附屬醫院干部病房內二科，烏魯木齊 830000)

促酰化蛋白(acylation stimulating protein，ASP)是由脂肪細胞通過補體旁路途徑合成的小分子蛋白質，被認為是參與機體能量代謝平衡的一種新型脂源性激素，是調節脂肪代謝的新的生化途徑。ASP的代謝途徑功能失調會引起一系列脂質代謝紊亂，最終導致肥胖、糖尿病和心血管疾病的發生。關于ASP的合成、結構功能和ASP受體及臨床疾病相關性等各方面的研究，近年來取得了重要進展，尤其是ASP與相關心血管疾病的關系值得肯定。

1 ASP與心血管疾病相關因素的研究

1.1 ASP與脂代謝 ASP主要通過與細胞表面的特異性受體結合發揮作用，促進脂肪細胞攝取血漿中的非酯化脂肪酸及葡萄糖，合成三酰甘油儲存于脂肪細胞，其主要的生物學作用是促進脂肪細胞三酰甘油的合成、抑制脂解和刺激葡萄糖轉運［1］。這種功能可以有效地降低餐后血漿中三酰甘油的水平，有利于機體能量的儲存與利用。

正是由于這一功能，空腹血漿ASP水平可作為預測餐后三酰甘油和高非酯化脂肪酸清除速度和水平的敏感指標。脂肪酸納入脂肪組織，經計算與ASP和脂肪組織的總量有直接的正相關性。ASP的含量與總膽固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油呈正相關，與高密度脂蛋白呈負相關。

在刺激三酰甘油合成的過程中，ASP是第一個被證明在酶的基礎上發揮效用的蛋白質。脂肪組織作為主要的三酰甘油貯存場，具有所有必要的酶體系，使非酯化脂肪酸轉變成三酰甘油。ASP已被證實在人類和小鼠體內能明顯地刺激皮膚成纖維細胞和脂肪細胞合成三酰甘油［2］。Yasruel 等［3］在 研究ASP對脂肪細胞特異的微粒體酶促反應過程中發現，ASP最大的功效是對二酰甘油酰基轉移酶的影響。由ASP作用刺激產生的非酯化脂肪酸和三酰甘油的合成在脂肪細胞中平均增加了5倍，在成纖維細胞中增加了2～3倍。此外，分化的脂肪細胞與未分化的脂肪細胞相比，對ASP的反應也表現出了很大差異。研究表明在瘦弱或肥胖的缺乏ASP的小鼠中都存在餐后三酰甘油延遲清除的情況［3］。

1.2 ASP調節糖代謝 目前研究認為，新型脂源性激素ASP具有與胰島素相似的生物學作用［4］。ASP促進了人類皮膚成纖維細胞和脂肪細胞內的葡萄糖轉運。在三酰甘油合成過程中，ASP增長的最大速率與葡萄糖轉運在Km曲線圖上沒有任何改變，這表明其作用于運載體的活動，而不是作用于攜帶底物的載體蛋白。在體外實驗中，使用前脂肪細胞和脂肪細胞，在細胞分化過程中細胞對ASP更為敏感，且ASP刺激葡萄糖轉運所需的半數有效量從2.3 μmmol/L減少到0.5 μmmol/L［5］。此外，在肌管中 ASP 對葡萄糖轉運的影響也被證實，肌肉組織作為傳統的胰島素靶組織也對ASP產生應答。這一事實也說明了ASP在肌肉和脂肪組織的糖代謝中可能也發揮了重要作用。在葡萄糖轉運方面，添加了ASP的細胞功效與添加了胰島素的細胞功效相當，這表明兩種激素是通過不同的機制來發揮作用的。ASP對于三酰甘油合成和葡萄糖轉運的作用是獨立于胰島素存在的，即ASP是除胰島素外可影響三酰甘油合成和葡萄糖轉運的另一激素。

1.3 ASP抵抗狀態與胰島素抵抗 ASP抵抗參與了“脂毒性”——胰島素抵抗/肥胖癥的病理生理過程［6］。通常較高的ASP水平可導致較低的三酰甘油水平和脂肪堆積。然而，在心血管疾病、胰島素抵抗、肥胖和高血脂中，血漿ASP和三酰甘油水平都上升，顯示 ASP的活動減少，也稱為 ASP抵抗［7-8］。ASP的合成能力、親和力及ASP的應答能力是相互協調的。作為ASP的配體和ASP的受體兩者都局限于脂肪細胞，兩者任何一方的變化都會影響ASP生理應答［6］。糖尿病時血漿中ASP濃度會增加，在肥胖相關疾病中更是存在高空腹血漿ASP現象［9］。

高血壓、冠心病、腦卒中、2型糖尿病、肥胖癥等疾病的共同病理生理基礎主要表現為細胞葡萄糖轉運障礙，ASP抵抗狀態的糖、脂代謝紊亂也參與了上述疾病的基礎病理生理過程，ASP的前體C3是導致代謝失衡與胰島素抵抗的重合標記。

2 ASP與心血管相關疾病的臨床研究

2.1 冠心病和高血壓患者血漿ASP的變化及相關性 不同類型的冠心病患者均存在不同程度的血脂紊亂［10］。已知ASP代謝途徑功能障礙將會導致一系列脂質代謝紊亂，最終導致肥胖癥、糖尿病和心血管疾病［11］。盧慧玲等［12］對冠心病患者包括穩定型、不穩定型心絞痛和心肌梗死患者進行研究發現，冠心病患者血漿ASP濃度與體質量指數(r=0.42)、總膽固醇(r=0.36)、三酰甘油(r=0.20)、低密度脂蛋白(r=0.31)、載脂蛋白 B100(r=0.45)呈正相關。冠心病患者存在明顯的脂質代謝紊亂，總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、載脂蛋白B100均顯著高于正常對照組，而高密度脂蛋白明顯低于正常對照組。另外，冠心病患者升高的血漿ASP水平與異常的血脂之間有密切的聯系，其中與載脂蛋白B100和體質量指數相關性最突出。ASP主要來源于脂肪細胞，體質量指數高的個體總體脂肪組織增多，升高的ASP可能直接來源于增多的脂肪組織。目前已證實在冠心病患者中存在ASP的功能障礙，使ASP與其受體的結合減少，因而脂肪細胞對ASP的反應性下降，這樣ASP功能不足導致ASP代償性的分泌合成增加［13］。另外，ASP的功能異常使脂肪細胞的三酰甘油合成減少，大部分的非酯化脂肪酸和三酰甘油豐富的膽固醇微粒仍停留在循環中，然后被肝臟攝取，肝臟則針對增加的脂肪酸轉運而增加合成和釋放富含載脂蛋白B100的極低密度脂蛋白微粒，從而進一步引起脂代謝紊亂，導致冠心病的危險性增加［14］。

三酰甘油的延遲清除是冠心病患者的特點，體內缺乏ASP或其受體功能下降可能導致脂肪組織對三酰甘油的代謝和存儲功能失調，這可能是由于非酯化脂肪酸在脂肪組織中低效率的吸收和存儲造成的。ASP參與了冠心病患者脂質代謝紊亂的發生并發揮重要作用，因而血漿ASP水平可作為評估冠心病發病危險因素的又一項新指標。

既往研究表明［15］，高血壓患者體內ASP水平含量是增加的，血漿ASP水平增加可能彌補下降的脂肪組織ASP受體，而由此帶來的脂代謝紊亂也會增加人群高血壓患病的風險。ASP前體C3的水平在高血壓患者中也異常增高，相應的ASP前體C3在冠心病患者體內也增加，在腦卒中患者中也觀察到高血漿ASP和高血漿三酰甘油等血脂代謝紊亂現象，提示ASP在心腦血管疾病中起重要作用［16］。

2.2 川崎病與ASP的變化及相關性 川崎病診斷主要依靠臨床表現、實驗室診斷和鑒別診斷指標。在川崎病發病早期尤其是不典型川崎病難與一般發熱感染性疾病鑒別，及時的早期診斷和沖擊治療可明顯降低冠狀動脈損傷的發生率。川崎病的主要危險是其心臟并發癥，一般來說，血管損傷愈重，冠狀動脈擴張可能性愈大;內皮損傷越重，脂質代謝紊亂越重，ASP紊亂可能性越大。一項ASP與川崎病的研究表明［17］，川崎病急性期血漿ASP異常升高與載脂蛋白AⅠ呈負相關，并存在明顯脂質代謝紊亂，血漿載脂蛋白AⅠ和高密度脂蛋白C濃度降低;急性期無論冠狀動脈擴張與否，血漿ASP濃度均明顯高于呼吸道感染伴發熱組和正常對照組，能鑒別一般發熱感染性疾病。血漿ASP水平與冠狀動脈損傷的發生呈顯著正相關，提示川崎病急性期血漿ASP升高可作為衡量川崎病冠狀動脈損傷的敏感指標。由此推斷，ASP可能成為早期診斷川崎病，特別是不典型川崎病的實驗室敏感指標。在川崎病急性期血漿ASP參與其脂質代謝紊亂的發生，并能鑒別與一般發熱感染性疾病，為川崎病早期診斷和血脂代謝紊亂機制探討提供新的思路，并可能作為衡量川崎病和冠狀動脈損傷的敏感性實驗室指標。

2.3 對心血管疾病評估的價值 血漿ASP水平可作為脂質代謝檢測的一種新指標，可對判斷肥胖兒童未來發生心血管疾病危險度做出初步估價［18］。肥胖是體內脂肪過度積蓄，尤其是兒童期單純性肥胖癥常延伸至成人，導致心血管等疾病發病率增高。ASP具有促進脂肪酸酯化和三酰甘油合成的作用，與人類脂肪代謝密切相關。兒童肥胖癥患者血漿ASP明顯升高，并存在明顯的脂質代謝紊亂，ASP與血脂之間有顯著的相關性。此外，有肥胖家族史的兒童肥胖癥患者血漿ASP、三酰甘油、膽固醇、載脂蛋白B水平均高于無肥胖家族史者，更容易發生脂質代謝紊亂，很可能是未來冠心病、高血壓等疾病的高發人群［19］。

對高危兒童青少年進行血漿ASP水平檢測，可為早期識別兒童糖脂代謝紊亂提供新思路，對未來發生的心血管疾病的預防和控制具有重要意義［20］。

3 結語

隨著對ASP研究的不斷深入，發現ASP與脂代謝關系密切，決定了它在心血管疾病發病中的重要地位。目前，ASP與高血壓、心血管疾病的確切機制，與心血管疾病危險因素聚集狀況以及與血漿瘦素、脂聯素等其他脂肪激素水平的相互作用關系等問題有待深入的基礎研究和大規模的臨床研究。深入研究ASP的生物學功能及其在機體內代謝途徑將有助于闡明冠心病患者發生脂質代謝紊亂的機制，為心血管疾病的防治提供新視野。

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