慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病治療的研究進展

王書玉(綜述)，豐宏林(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科，哈爾濱150001)

慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)又稱為慢性吉蘭-巴雷綜合征，是由免疫介導的炎性脫髓鞘性周圍神經病。臨床主要的治療方案有靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)、糖皮質激素及血漿置換，其他的一些免疫抑制或免疫調節劑僅在小部分難治性患者使用過，并且常與其他治療聯合應用，很難證明其療效。由于CIDP可惡化或自發緩解，使其療效判斷很難。CIDP的慢性病程決定了需要長期治療。

1 靜脈注射免疫球蛋白

近年，一項設計嚴密涉及117例CIDP患者的隨機對照試驗明確得出IVIg治療CIDP的長期療效及安全性，且長期應用IVIg作為維持療法可顯著降低疾病復發率，試驗推薦IVIg可作為CIDP患者的一線起始及維持治療方案［1］。一項研究顯示IVIg不僅可以改善肌力和殘疾，還可提高患者的生活質量［2］。通常應用0.4 g/(kg·d)，連續5 d;或1 g/(kg·d)，連用2 d。但早在7 d時便有臨床反應，應繼續治療直至達到最佳改善。由于對IVIg的需要個體差異較大，應先減少劑量來確定患者是否仍然需要IVIg，再降低頻率。維持劑量為每2～4周0.5～1 g/kg，有些患者需用接近初始劑量2 g/kg作為維持量，以防止長期軸索損失。

皮下免疫球蛋白治療可作為IVIg治療的另一種給藥方法。研究顯示［3］，2例CIDP患者聯合應用皮下免疫球蛋白與霉酚酸酯治療，病情穩定。目前關于皮下免疫球蛋白的作用機制尚不明確，其較易耐受，可使IVIg水平更加穩定，從而減少全身不良反應。此外，可以改善患者的生活質量和自主權。皮下免疫球蛋白治療比IVIg產量高，且治療費用低。

2 糖皮質激素的應用

1982年的一項隨機對照開放性研究使激素被廣泛應用于CIDP治療，其優點是易獲得和成本較低，但長期使用會導致嚴重的不良反應，使部分患者難以耐受［4］。潑尼松可誘導2/3～3/4的CIDP患者病情出現改善，但高達70%的患者在潑尼松減量時復發。隔日療法的不良反應較少，但這也可能使生物利用度降低從而影響療效。關于最佳的初始治療劑量還未達成共識，通常60 mg/d或隔日1.5 mg/kg，數月至數年間緩慢減量。純運動型CIDP患者應用大劑量激素后常有病情惡化，此類患者建議應用IVIg 治療［5］。

一項隨機對照雙盲實驗比較了40例CIDP患者，應用高劑量地塞米松沖擊治療和每日口服潑尼松治療，其緩解率及不良反應在兩組中相似，然而失眠和庫欣樣面容在地塞米松組少見［6］。一項前瞻性研究通過對10例CIDP患者給予口服甲潑尼龍隨訪至少22個月，證實了甲潑尼龍在CIDP的長期治療中有效并且可較好耐受，在病程較短的患者中能更好地誘導緩解［7］。另一項回顧性研究證實［8］，應用高劑量靜脈內甲潑尼龍沖擊治療和口服潑尼松，IVIg一樣有效，且不良反應更少見。以上研究提示，激素治療CIDP口服或者靜脈沖擊治療同樣有效，沖擊劑量可更好地耐受。

3 血漿置換

目前有兩個小型的隨機對照試驗證實血漿置換治療 CIDP 的短期療效［9-10］。據報道［11］，約 2/3 的CIDP患者在應用血漿置換后呈現短期效益，但隨后可能會發生頻繁的復發惡化。通常認為只有當IVIg或糖皮質激素無效時才將血漿置換作為CIDP的初始治療［12］。對于慢性進展型及復發型CIDP，臨床、電生理和組織學特征支持原發性脫髓鞘且無軸索缺失的患者效果較好。近期的一項臨床研究報道［13］，5例CIDP患者接受每周2次的血漿置換，共3周，血漿置換頻率逐漸減至每月1次作為維持治療。3年后所有患者得到較好的改善。此研究提示，長期規律的血漿置換對于激素難治的CIDP患者安全有效。

常用方法為重度殘疾患者每次置換250 mL/kg，一個療程需置換5次，在7～10 d內完成，定期重復。血漿置換治療的頻率需根據治療反應情況來進行調整。中度殘疾每周置換2～3次，共2～3周，之后每周置換1～2次，共3周。癥狀常于數周內改善，治療的2～8周后可能會復發。

4 免疫抑制或免疫調節治療

近年來，多項臨床實驗顯示免疫抑制劑對CIDP可能有效，但是仍然缺乏大型設計良好的隨機對照試驗來確定免疫抑制劑的安全性及療效。當應用免疫抑制劑時，需要注意有些藥物甚至會導致脫髓鞘疾病。

僅有一項關于硫唑嘌呤治療CIDP的隨機對照試驗［14］，并未顯示良好的治療作用，但該實驗對象較少，應用劑量低，治療時間太短可能并不能得出確切結論。對于環孢素、高劑量環磷酰胺、依那西普僅有幾項個案報道，可使部分難治性CIDP患者得到改善。需注意尚有個別患者在接受依那西普治療后誘發類似CIDP神經病的報道［15］。霉酚酸酯安全且較易耐受，一項回顧性研究發現［16］，它可減少一些難治性CIDP患者的糖皮質激素劑量或IVIg的頻率。

關于應用利妥昔單抗治療合并其他疾病的難治性CIDP方面，一些小樣本的研究得到了積極結果。一項回顧性多中心研究提示利妥昔單抗對難治性，尤其病程短和并發血液疾病的CIDP患者可快速起效［17］。然而需要注意，并不能排除其臨床改善是CIDP的自然病程。相反，近期的一項研究中［18］，2例應用IVIg治療的CIDP患者，在應用利妥昔單抗后對IVIg的減量并沒有益處，而且其中1例頻繁復發并需要更高劑量的IVIg治療。

最近的一項關于阿侖單抗的研究回顧了7例IVIg依賴的CIDP患者，應用阿侖單抗12～30 mg/d，2例患者的緩解期延長，2例患者對治療有部分反應，剩余的3例患者沒有觀察到明顯的改善，其中對治療反應良好的患者發病年齡更小和病程更短［19］。對于早發的IVIg依賴的CIDP患者，阿侖單抗也許提供了另一種可選的治療方法。

基于干擾素β-1a治療多發性硬化安全有效，一些小規模的臨床研究報道了干擾素β-1a治療CIDP的有效性。近期的一項隨機雙盲試驗涉及67例對IVIg依賴的CIDP患者，進行了共32周的研究［20］。因為干擾素β-1a治療CIDP的最佳劑量仍是未知，研究中分別給予干擾素 β-1a或安慰劑30 μg或60 μg每周1次或每周2次，觀察16～32周IVIg的總劑量。此項研究得出干擾素β-1a對減少總IVIg劑量無區別。有關干擾素α的證據更加局限，雖然需要更多的試驗來證實干擾素的有效性，然而也有多發性硬化患者、慢性丙型肝炎患者在應用干擾素β-1b后進展為 CIDP 的報道［21-22］。

甲氨蝶呤常用于各種免疫介導性疾病。個別案例顯示甲氨蝶呤也許是CIDP的一個可選治療，特別對于一線治療有效的患者可能對甲氨蝶呤有更好的反應。然而，一項多中心雙盲隨機對照試驗［23］，比較了口服甲氨蝶呤和安慰劑每周7.5～15 mg治療60例CIDP患者，共40周，雖然甲氨蝶呤可較好的耐受，但是對于減少IVIg和激素劑量兩組間并沒有明顯差異。僅有個例報道，CIDP患者進行造血干細胞移植可能有益。因其嚴重的不良反應和缺乏持續的反應，這一方法只限于對于各種療法均無效或不能耐受不良反應的患者。與治療相關的病死率為3%～14%。

5 結語

治療中應注意輕度的CIDP患者通常可進行病情監測而無須治療，因治療引起的不良反應常并不優于癥狀改善。嚴重殘疾和正在進行性惡化的患者應該首選IVIg，其治療效果迅速，可在數日內出現。潑尼松或IVIg治療3個月，血漿置換治療2個月后病情無改善時才可認為無效。若療效欠佳或不能耐受不良反應，在考慮聯合治療或添加免疫抑制劑前需更換另一種一線療法。對于大多數CIDP患者來說，最好采取定期維持治療，而不是等待臨床癥狀或殘疾加重后才重復治療，因為功能恢復可能會因繼發性軸突和運動神經喪失而受影響。另外，如果需要較高的維持劑量，可添加免疫調節劑或免疫抑制劑，以減少激素和IVIg的劑量。

CIDP的當前治療主要是針對調節免疫應答來達到緩解和維持功能狀態，然而，許多患者對于當前的治療并不能維持長期緩解。因此，CIDP未來的治療也許需要更加定向的、特異的、針對其發病機制的、安全有效的治療方法。

［1］Hughes RA，Donofrio P，Bril V，et al.Intravenous immune globulin(10%caprylatechromatography purified)for the treatment of chronic inflammatory demyelinating poly-radiculoneuropathy(ICE study):a randomised placebo-controlled trial［J］.Lancet Neurol，2008，7(2):136-144.

［2］Merkies IS，Bril V，Dalakas MC，et al.Health-related quality-of-life improvements in CIDP with immunoglobulin IV 10%:the ICE study［J］.Neurology，2009，72(15):1337-1344.

［3］Lee DH，Linker RA，Paulus W，et al.Subcutaneous immunoglobulin infusion:a new therapeutic option in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy［J］.Muscle Nerve，2008，37(3):406-409.

［4］Dyck PJ，O'Brien PC，Oviatt KF，et al.Prednisone improves chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy more than no treatment［J］.Ann Neurol，1982，11(2):136-141.

［5］Donaghy M，Mills KR，Boniface SJ，et al.Pure motor demyelinating neuropathy:deterioration after steroid treatment and improvement with intravenous immunoglobulin［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1994，57(7):778-783.

［6］van Schaik IN，Eftimov F，van Doorn PA，et al.Pulsed high-dose dexamethasone versus standard prednisolone treatment for chronic inflammatorydemyelinating polyradiculoneuropathy(PREDICT study):a double-blind randomised controlled trial［J］.Lancet Neurol，2010，9(3):245-253.

［7］Muley SA，Kelkar P，Parr GJ.Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with pulsed oral steroids［J］.Arch Neurol，2008，65(11):1460-1464.

［8］Lopate G，Pestronk A，Al-Lozi M.Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with high-dose intermittent intravenous methylprednisolone［J］.Arch Neurol，2005，62(2):249-254.

［9］Dyck PJ，Daube J，O'Brien P，et al.Plasma exchange in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy［J］.N Engl J Med，1986，314(8):461-465.

［10］Hahn AF，Bolton CF，Pillay N，et al.Plasma-exchange therapy in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.A doubleblind，sham-controlled，cross-over study［J］.Brain，1996，119(Pt 4):1055-1066.

［11］Mehndiratta MM，Hughes RA，Agarwal P.Plasma exchange for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy［J］.Cochrane Database Syst Rev，2004(3):CD003906.

［12］Joint Task Force of the EFNS and the PNS.European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society［J］.J Peripher Nerv Syst，2005，10(3):220-228.

［13］Isose S，Mori M，Misawa S，et al.Long-term regular plasmapheresis as a maintenance treatment for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy［J］.J Peripher Nerv Syst，2010，15(2):147-149.

［14］Dyck PJ，O'Brien P，Swanson C，et al.Combined azathioprine and prednisone in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy［J］.Neurology，1985，35(8):1173-1176.

［15］Richez C，Blanco P，Lagueny A，et al.Neuropathy resembling CIDP in patients receiving tumor necrosis factor-α blockers［J］.Neurology，2005，64(8):1468-1470.

［16］Bedi G，Brown A，Tong T，et al.Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy responsive to mycophenolate mofetil therapy［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81(6):634-636.

［17］Benedetti L，Briani C，Franciotta D，et al.Rituximab in patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy:a report of 13 cases and review of the literature［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2011，82(3):306-308.

［18］Gorson KC，Natarajan N，Ropper AH，et al.Rituximab treatment in patients with IVIg-dependent immune polyneuropathy:a prospective pilot trial［J］.Muscle Nerve，2007，35(1):66-69.

［19］Marsh EA，Hirst CL，Llewelyn JG，et al.Alemtuzumab in the treatment of IVIG-dependent chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy［J］.J Neurol，2010，257(6):913-919.

［20］Hughes RA，Gorson KC，Cros D，et al.Intramuscular interferon beta-1a in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy［J］.Neurology，2010，74(8):651-657.

［21］Matsuse D，Ochi H，Tashiro K，et al.Exacerbation of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy during interferonβ-1b therapy in a patient with childhood-onset multiple sclerosis［J］.Intern Med，2005，44(1):68-72.

［22］Ying C，Xue-Mei H，Yao G，et al.Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy following treatment with peglated interferonα-2a for chronic hepatitis C virus infection［J］.Neurol India，2011，59(1):141-142.

［23］Mahdi-Rogers M，Rutterford C，Hughes RA，et al.Randomised controlled trial of methotrexate for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy(RMC trial):a pilot，multicentre study［J］.Lancet Neurol，2009，8(2):158-164.