乙酰半胱氨酸口服溶液的制備與質量控制

包倩倩，溫天文，陶亮，夏秋月，孫柏旺，朱懷柏，邢華訓

(1.南京市納米?？诜芤汗こ碳夹g中心、南京特豐藥業股份有限公司，211314;2.東南大學化學化工學院，南京 210096)

乙酰半胱氨酸(acetylcysteine，NAC)，化學名稱為N-乙?；?L-半胱氨酸，是L-半胱氨酸的乙?；衔?，因其含有活躍的巰基(-SH)，在20世紀60年代初就作為祛痰藥用于臨床，是一種療效好、安全性高的治療呼吸道感染的祛痰藥。近年來，隨著研究的深入，很多文獻報道［1-2］，NAC不僅具有溶解黏液的作用，還具有較強的抗氧化作用和促進肺表面活性物質生成的作用。目前NAC產品劑型有注射劑［3-5］、泡騰片、顆粒劑、膠囊劑、噴霧劑。與現有NAC產品比較，口服溶液具有使用更方便、用藥更準確等優點，更適宜于兒童及老年人臨床用藥。由于NAC易氧化，制備口服溶液有一定難度，導致目前國內還沒有該藥的口服溶液劑型生產。筆者在本實驗中對NAC口服溶液的處方及制備工藝進行研究，同時建立其質量控制方法。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 萬分之一電子分析天平(北京賽多利斯儀器系統有限公司)，LC-10ATvp(VP)液相色譜儀(SHIMADZU)，SPD-10Avp(VP)UV-VIS 檢測器(SHIMADZU)，pHS-3CW實驗室pH計(上海理達儀器廠)。

1.2 試藥 NAC對照品(中國藥品生物制品檢定所)，NAC原料藥(武漢遠大弘元藥業有限公司，批號:20100903，含 量:99.8%)，磷 酸 二 氫 鉀 (批 號:11012720094)和硫酸銨(批號:101222)均由上海凌峰化學試劑有限公司生產，庚烷磺酸鈉(天津市化學試劑研究所，批號:20101129)，氫氧化鈉(NaOH，上?；瘜W試劑有限公司)和維生素C(批號:F20101020)、乙二胺四乙酸二鈉(批號:F20091021)均由國藥集團化學試劑有限公司生產等。

2 方法與結果

2.1 處方與制備 每瓶10 mL，含NAC 0.2 g，阿斯巴甜0.01 g，維生素 C 0.004 g，乙二胺四乙酸二鈉0.000 3 g，山梨酸鉀 0.001 g，橘子香精0.000 6 g，檸檬香精0.000 3 g，按擴大1 000倍進行制備。

配制 0.1 mol·L－1NaOH 溶液作為溶劑，煮沸，通氮氣冷卻至室溫;按用量稱取原料藥及其他成分，溶解于已備好的 NaOH溶液，溶解時通氮氣保護;用1 mol·L－1NaOH 溶液調節該溶液的 pH 至6.5～7.5;除菌過濾，充氮分裝，密封。

2.2 質量控制

2.2.1 性狀 本品為無色透明澄清液體，味甜，氣味芳香。

2.2.2 鑒別 ①取本品，加10%NaOH溶液2 mL，加醋酸鉛試液1 mL，加熱煮沸，溶液漸顯黃褐色，繼而產生黑色沉淀。②取本品，加NaOH試液1 mL溶解后，加亞硝基鐵氰化鈉試液數滴，搖勻，即顯深紅色;放置后漸顯黃色，上層留有紅色環，振搖后又變成紅色。③高效液相色譜法:在同一高效液相色譜條件下，分別對NAC口服溶液和NAC對照品溶液進樣，NAC的出峰時間和峰形基本一致。

2.2.3 檢查 ①酸度:取本品，用pH計測其pH，結果顯示pH為6.5～7.5。②澄清度:本品為無色透明的澄清溶液。

2.2.4 含量測定 ①色譜條件及系統適用性實驗。色譜柱:C18(4.6 mm×150 mm，5μm)柱;流動相:硫酸銨緩沖溶液(溶劑:甲醇∶水=9∶1，溶質:0.25%硫酸銨+0.26%庚烷磺酸鈉+0.34%磷酸二氫鉀;pH=1.4);流速:0.8 mL·min－1;柱溫:25 ℃;檢測波長:205 nm;進樣量:20 μL。結果NAC對照品相對保留時間約8.724 min，NAC口服溶液樣品主峰相對保留時間為8.749 min，陰性空白樣品高效液相色譜法檢測結果表明不干擾樣品檢測。

②標準曲線的繪制。精密稱取NAC對照品0.05 g，置25 mL量瓶，用去離子水溶解定容，配制成2 mg·mL－1NAC對照品溶液作為母液。依次移取0.5，1，2.5，5，10 mL 母液于 5 個 10 mL 量瓶，去離子水定容，分別配制成 0.1，0.2 ，0.5，1.0，2.0 mg·mL－1對照品溶液，備用。在上述色譜條件下，進樣20 μL，記錄色譜圖。以NAC的濃度(C)為橫坐標，峰面積(A)為縱坐標，求得線性回歸方程為:A=－50 714.33+7.21×106×C，r=0.999 5。由結果可知，NAC 的濃度在0.1 ～2.0 mg·mL－1范圍內，兩者濃度與峰面積呈良好線性關系。

③精密度實驗。精密稱取NAC對照品0.025 g置于25 mL量瓶，用去離子水溶解定容，配制成1 mg·mL－1NAC對照品溶液作為母液。依次移取2.5，5，10 mL母液置于 3 個 10 mL 量瓶，去離子水定容，分別配制成 0.25，0.5，1 mg·mL－1對照品溶液，備用。在上述同一色譜條件下，進樣20 μL，結果含量的RSD為0.922%，其精密度良好。

④回收率實驗。分別精密稱取NAC原料藥0.016 1，0.020 4，0.024 2 g，置10 mL量瓶，然后按處方量加入其他輔料，用去離子水溶解定容。在上述同一色譜條件下，進樣 20 μL。結果平均回收率為99.32%，RSD=0.826%。

⑤重復性實驗。取“2.2.4.2”項下 0.5 mg·mL－1溶液，依法操作，連續進樣6次，記錄峰面積。結果NAC RSD=0.913 3%，表明本法重復性良好。

⑥ 溶液穩定性實驗。取“2.2.4.2”項 下0.5 mg·mL－1溶液，分別于 0，1，2，4，6 h 進樣，每次準確量取20 μL注入高效液相色譜儀，記錄峰面積。結果RSD=1.68%，說明本品在6 h內穩定。

⑦含量測定。取NAC口服溶液，精密量取樣品溶液5 mL，稀釋至250 mL量瓶，在上述確定的高效液相色譜條件下，進樣20 μL，測得NAC口服溶液中NAC的平均標示含量為99.17%。

2.3 初步穩定性考察 留樣觀察實驗:將NAC口服溶液樣品留樣觀察，常溫避光放置6個月，測得pH在6.5～7.5 之間，NAC 含量均＞97%，有關物質均＜1%，外觀顏色和氣味均未見變化。

3 討論

NAC分子中的－SH易異裂發生自動氧化，在有氧的水溶液中更易發生自動氧化。因此，在制備NAC的液體制劑時，避免被氧化是關鍵工藝，先采用溶劑煮沸，將溶液中氧氣盡量降低，同時通氮氣保護，盡可能減少各工藝環節中NAC與氧氣接觸，從而保證了制劑的穩定性符合規定。另外，在配制時還應盡可能避免與金屬容器接觸及避免受高溫破壞，建議在室溫下配制。

［1］樊金偉，劉亞男.乙酰半胱氨酸藥理作用及其臨床應用綜述［J］.中國新技術新產品，2011，10(2):18.

［2］TALASAZ A H，KHALILI H，FAHIMI F，et al.Potential role of N-acetylcysteine in cardiovascular disorders［J］.Therapy，2011，8(3):237－245.

［3］莊讓笑，婁國強，梁偉峰，等.N-乙酰半胱氨酸鹽木糖醇注射液及其制備方法和應用［P］.中國專利:200910152911.5，2010－03－10.

［4］方紅英，王福根，莊讓笑，等.制備環境對N-乙酰半胱氨酸木糖醇注射液有關物質的影響［J］.中國藥業，2010，19(2):37－38.

［5］方碩，魏榮卿，劉曉寧，等.高聚物型色譜柱分離乙酰半胱氨酸及其有關物質［J］.分析實驗室，2010，29(1):25－28.