對糖尿病神經病變治療的思考

南方醫科大學附屬珠江醫院內分泌科 程彥臻 蔡德鴻

糖尿病神經病變變(diabetic neurophy，DN)是糖尿病最常見和最復雜的并發癥之一，是引起全身神經病變的首要病因[1]。其臨床表現形式復雜多樣，主要包括周圍神經病變、自主神經病變、顱神經病變、中樞神經系統病變等，其中周圍神經病變(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)是最主要的表現形式。

DN患病率高，花費巨大。美國進行的一項流行病學調查顯示，糖尿病患者中神經病變的發生率大概為30%，且高達50%的患者在糖尿病病程中將出現神經病變[2]。2002年，我國進行的一項針對全國多中心的24496名住院糖尿病患者的回顧性調查顯示，神經病變發生率大約為60.3%[3]。在美國，每年糖尿病神經病變患者的總費用估計為46億～137億美金[4]，占用了四分之一的醫療資源，為醫療保健系統帶來了沉重的負擔。

嚴重的神經病變者有發生跌倒、足部潰瘍和遠端肢體截肢的風險。最近的一項普查更顯示，糖尿病是遠端截肢的主要原因之一，在美國每年大約有80000人因此病截肢[5]。另外，DN合并疼痛者在生理和心理方面，均影響患者的生活質量[6]，而且這一癥狀表現形式多樣，有燒灼樣、放電樣、針刺感、麻木感等，難以治愈。

因此，尋找DN病因，積極治療不僅可以解除患者痛苦，還可以最大限度地減少醫療資源，對我們醫務人員提出了挑戰。

然而，盡管DN在發病機制方面已取得了很大進展，但仍尚未完全闡明，多數學者認為是高血糖、脂代謝紊亂、血管病變等多種因素共同導致細胞結構異常，即發生氧化應激損傷、線粒體功能障礙、DNA損傷等，最終導致神經細胞凋亡，引發病變。

由于發病機制不明確，臨床上暫無根治方法，只能根據現有證據，提出可行或可能有益的方法，最大限度地減少患者痛苦，提高生活質量，降低致殘率和致死率。

目前，治療DN的現有方法主要包括病因治療和對癥治療兩方面。病因治療指針對糖尿病神經病變發病機理的治療，包括控制血糖、血脂等；而對癥治療主要指控制疼痛、改善自主神經病變、中樞神經病變等癥狀。

DN的病因治療

1. 控制血糖

嚴格的血糖控制仍是目前唯一的已被證實的治療途徑，但在1型糖尿病和2型糖尿病中控制血糖所占的地位不完全相同。

多項針對1型糖尿病的研究證實，嚴格控制血糖對神經病變的發生有明顯益處。DCCT研究組[7]對超過1400名患者隨訪了5年，與對照組相比，注射胰島素更多且血糖控制更好的患者神經病變的發生率減少了60%。Linn等[8]隨訪了49位1型糖尿病患者約5年時間后，報道強化降糖治療后神經病變可減少70%。這些研究說明在1型糖尿病中，更嚴格的血糖控制可使神經病變顯著下降。

與此相反，有關2型糖尿病的隨機對照臨床試驗顯示，控制血糖對糖尿病神經病變的益處不明顯。2010年，ACCORD研究組[9]對超過5500人進行了中位年限為3.7年的隨訪，以糖化血紅蛋白作為評判指標，分為兩組，即：糖化血紅蛋白低于6.0%組和糖化血紅蛋白在7.0%～7.9%組，結果顯示前一組的神經病變發生率較后者約有7%的減少，但差異無統計學意義。2009年，Duckworth等[10]隨訪了1791位退伍軍人，中位隨訪年限為5.6年，他們發現嚴格控制血糖后，神經病變有5%的減少，亦無顯著差異。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[11]在對3867名患者隨訪15年后發現，強化降糖組每3年的神經病變發生率均小于對照組，但均無顯著差異，只有在第15年時才有顯著性差異。

這些研究證據說明，在2型糖尿病中強化降糖可適度降低神經病變的發生率，但卻與1型糖尿病中的顯著降低不同。造成這一差異的原因可能與1型糖尿病和2型糖尿病的發生機制有關：1型糖尿病的病因主要是高糖毒性和胰島素減少；而2型糖尿病則受高糖、血脂異常和胰島素抵抗等多種因素影響。除此之外，可能還與2型糖尿病患者中，神經病變的高發生率、血糖基線的不同、病程的長短等有關。但不論這一差別如何，控制血糖仍是目前最重要的治療方針之一。

2. 代謝綜合征的治療

目前，血糖控制是DN的基石，血糖控制卻不是唯一的解決方法，血糖控制好的患者，其神經病變的病程繼續發展，而且隨著時間推移，病變越嚴重。因此，有必要尋找與DN發生有關的其他致病因素，代謝綜合征很可能就是其中之一，以下基礎實驗和臨床研究證實了這一點。

多項基礎研究顯示，高甘油三酯血癥時，游離脂肪酸可直接損傷施萬細胞髓鞘纖維，并激活細胞內氧化應激，加速神經損傷[12,13]。Vincent等[14]的在體實驗也表明，血漿脂蛋白，尤其是低密度脂蛋白能夠與細胞外受體結合，促進信號轉導，激活NADPH氧化，導致氧化應激。Davidson等[15,16]研究了鏈霉素誘導的糖尿病鼠模型，發現腎素-血管緊張素系統受到ACEI類藥物抑制后，血壓下降，動物的糖尿病神經病變情況得以改善，間接證實了高血壓對神經病變的危害。

2005年，Tesfaye等[17]隨訪了1172位1型糖尿病患者，隨訪年限為7.3年。研究結果表明，DN的影響因素除血糖、病程外，還有一些代謝因子，如血壓、血脂、肥胖、吸煙等，其中BMI和吸煙是神經病變的獨立危險因素。Van Acker等[18]對1111例糖尿病患者進行了橫斷面研究，結果顯示肥胖、高密度脂蛋白、甘油三酯均與神經病變獨立相關。Wiggin等[12]報道糖尿病合并進展期神經病變者，對比那些沒有進展期神經病變的患者，甘油三酯水平更高。

盡管大多數研究提示，代謝綜合征的組分與神經病變有關，但所有的研究均針對的是已患有糖尿病的人群，且大多是橫斷面研究，而且神經病變的定義在各研究中也不同。鑒于此，我們仍需要更多的前瞻性研究來證明代謝綜合征或其中某一特定組分在DN發生、發展中的作用。例如，如果要證明血脂與神經病變的關系，那么就需要控制血脂后，來判斷神經病變是否得到改善。由于目前我們已經可以控制代謝綜合征的任意組分，若得出陽性結果，將有益于從病因學角度控制神經病變的發生。

3. 其他對因治療

表1 2011年美國神經病學學會《指南》推薦治療痛性糖尿病神經病變的藥物

除此之外，還有一些抗氧化劑(α-硫辛酸)、神經營養藥物、改善循環制劑、C-肽、醛糖還原酶抑制劑等均可不同程度地緩解周圍神經病變，可用于輔助治療，其中只有抗氧化的α-硫辛酸有meta分析證據支持[19]。

DN的對癥治療

1. 疼痛管理

痛性糖尿病神經病變在糖尿病人群中的發病率大約為10%～20%，其中大約40%～60%的人有明確的神經病變病史[13]。這些癥狀常在夜間加重，嚴重影響睡眠，而且即使服用了很多藥物，治療的滿意度仍很低。另外，慢性持續性疼痛使得患者非常痛苦，可能因焦慮產生嚴重抑郁[7]。因此，近年來評估和治療糖尿病神經病變所帶來的疼痛受到廣泛關注。2011年美國神經病學學會(American Academy of Neurology，AAN)收集大量臨床試驗證據，制定了治療痛性糖尿病神經病變的《指南》，是這一領域最權威和最新的指南，為DN的疼痛治療提供了很好的循證醫學支持。《指南》中推薦的藥物主要包括以下種類：抗驚厥藥、抗抑郁藥、阿片類及其他外用藥物，這里將藥物的使用劑量、相關機制及推薦級別列表，如表1。

其他藥物，如肉毒素和左旋多巴等可能有效，但此次AAN《指南》尚未提及。

《多倫多專家共識》[20]推薦加巴噴丁、普瑞巴林、TCAs、文拉法辛、度洛西汀作為一線治療藥物；阿片類止痛藥和曲馬多作為二線治療藥物。

一線藥物的初始選擇需要評估禁忌證、并發癥等。例如，在伴有心臟病的老年糖尿病患者中，如果同時服用其他藥物(如利尿劑和降壓藥)，那么此類人群有直立性低血壓的風險，此時TCAs類不適用；再比如度洛西汀不應被用于肝病患者；普瑞巴林或加巴噴丁在伴水腫的患者中禁用。

此外，這一《共識》還推薦將一種一線藥物用至最大耐受劑量后，再開始換用或聯用另一種不同的一線藥物。只有當一線藥物都失效，二線藥物才推薦使用。

在實際應用中，需根據患者實際的耐受性，選擇止痛藥。

2. 自主神經病變的治療

自主神經病變如胃輕癱、心律失常、膀胱性神經病變、性功能障礙等，尚無特效藥物，可予促胃動力、糾正心律失常、促進排尿等對癥處理。

糖尿病神經病變影響了50%的糖尿病人群，導致生活質量下降，并發較高的致殘率和致死率。目前血糖控制是唯一被證實的病因治療方法，但其他代謝因素，如肥胖、血脂、血壓等，同樣起著一定作用，這些因素與神經病變是否存在因果關系？這需要更多的基礎和臨床研究來證實，將為神經病變的病因學治療提供重要依據。

糖尿病神經痛及其他癥狀嚴重影響患者生活質量，已有許多治療措施用于減少疼痛和改善癥狀，臨床醫生需根據患者的實際情況，選擇合理的藥物。

總之，目前對于DN的治療仍欠滿意，需要更多有效的病因和對癥治療方法，這需要更多的基礎和臨床研究，臨床醫生肩負著解決病患痛楚和減輕社會負擔的雙重責任，任重而道遠。

[1] Johannsen L, Smith T, Havsager AM, et al. Evaluation of patients with symptoms suggestive of chronic polyneuropathy[J]. J Clin Neuromuscul Dis, 2001, 3(2)： 47-52.

[2] Maser RE, Steenkiste AR, Dorman JS, et al. Epidemiological correlates of diabetic neuropathy. Report from Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study[J]. Diabetes, 1989, 38(11)： 1456-1461.

[3] 中華醫學會糖尿病學分會慢性并發癥調查組.1990-2000年全國住院糖尿病患者慢性并發癥及相關大血管病變回顧性分析[J].中國醫學科學院學報, 2002, 24(5): 447-451.

[4] Gordois A, Scuff ham P, Shearer A, et al. The health care costs of diabetic peripheral neuropathy in the US[J]. Diabetes Care, 2003, 26(6)： 1790-1795.

[5] Margolis D, Malay DS, Hoff stad OJ, et al. Incidence of diabetic foot ulcer and lower extremity amputation among Medicare benefi ciaries, 2006 to 2008. Data Points #2[M]. Rockville： Agency for Healthcare Research and Quality, 2011.

[6] Van Acker K, Bouhassira D, De Bacquer D, et al. Prevalence and impact on quality of life of peripheral neuropathy with or without neuropathic pain in type 1 and type 2 diabetic patients attending hospital outpatients clinics[J]. Diabetes Metab, 2009, 35(3)： 206-213.

[7] The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus[J]. N Engl J Med, 1993, 329(14)： 977-986.

[8] Linn T, Ortac K, Laube H, Federlin K. Intensive therapy in adult insulindependent diabetes mellitus is associated with improved insulin sensitivity and reserve： a randomized, controlled, prospective study over 5 years in newly diagnosed patients[J]. Metabolism, 1996, 45(12)： 1508-1513.

[9] Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, et al. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes： an analysis of the ACCORD randomised trial[J]. Lancet, 2010, 376(9739)： 419-430.

[10] Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2009, 360(2)： 129-139.

[11] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) [J]. Lancet, 1998, 352(9131)： 837-853.

[12] Wiggin TD, Sullivan KA, Pop-Busui R, et al. Elevated triglycerides correlate with progression of diabetic neuropathy[J]. Diabetes, 2009, 58(7)： 1634-1640.

[13] Padilla A, Descorbeth M, Almeyda AL, et al. Hyperglycemia magnifies Schwann cell dysfunction and cell death triggered by PA-induced lipotoxicity[J]. Brain Res, 2011, 1370： 64-79.

[14] Vincent AM, Hayes JM, McLean LL, et al. Dyslipidemia-induced neuropathy in mice： the role of oxLDL/LOX-1[J]. Diabetes, 2009, 58(10)： 2376-2385.

[15] Davidson EP, Coppey LJ, Holmes A, et al. Effect of inhibition of angiotensin converting enzyme and/or neutral endopeptidase on vascular and neural complications in high fat fed/low dose streptozotocin-diabetic rats[J]. Eur J Pharmacol, 2012, 677(1-3)： 180-187.

[16] Oltman CL, Davidson EP, Coppey LJ, et al. Role of the effect of inhibition of neutral endopeptidase on vascular and neural complications in streptozotocininduced diabetic rats[J]. Eur J Pharmacol, 2011, 650(2-3)： 556-562.

[17] Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, et al. Vascular risk factors and diabetic neuropathy[J]. N Engl J Med, 2005, 352(4)： 341-350.

[18] Van Acker K, Bouhassira D, De Bacquer D, et al. Prevalence and impact on quality of life of peripheral neuropathy with or without neuropathic pain in type 1 and type 2 diabetic patients attending hospital outpatients clinics[J]. Diabetes Metab, 2009, 35(3)： 206-213.

[19] Ziegler D, Nowak H, Kempler P, et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with alphalipoic acid： a meta-analysis[J]. Diabetic Med, 2004, 21(2)： 114-121.

[20] Tesfaye S, Vileikyte L, Rayman G, et al. Painful diabetic peripheral neuropathy： consensus recommendations on diagnosis, assessment and management[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2011, 27 (7)： 629-638.