雙環醇治療乙肝病毒再激活后肝功能異常療效觀察

魏茂周 鄭 嶸

山東省濰坊市第二人民醫院消化內科，山東濰坊 261041

在我國，人群乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原攜帶率為9.72%[1]。這些HBV感染者或攜帶者在接受細胞毒性化療或免疫抑制劑治療時，容易出現HBV再激活，表現為HBVDNA水平較前升高或陽轉，伴有或不伴有肝功異常，直接影響原發病的治療。2009年2月～2011年6月筆者用雙環醇治療HBV再激活后肝功能異常30例，收到了較好的效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例HBV再激活 患者為2009年2月～2011年6月在我院住院病例，轉氨酶（ALT）在100～300 U/L之間、血清總膽紅素（TBil）≤50μmol/L。按HBV再激活發生先后隨機分為治療組（30例）和對照組（30例）。治療組男19例，女11例；年齡45～62歲，中位年齡46歲；肺結核12例，結核性胸膜炎10例，結核性腹膜炎8例；乙肝病毒標志物為“大三陽”，即HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBcAb（+）者18例，“小三陽”即HBsAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）者12例。發生HBV再激活后，HBV-DNA水平1.8×103～2.3×106copies/mL，ALT 102～289 U/L。對照組男21例，女9例；年齡44～60歲，中位年齡46.20歲；肺結核14例，結核性胸膜炎12例，結核性腹膜炎4例；“大三陽”19例，“小三陽”11例。HBV-DNA水平1.92×103～2.73×106copies/mL，ALT 105～294 U/L。兩組患者抗結核治療均采用異煙肼0.3 g/d、利福平0.45 g/d、乙胺丁醇1.0 g/d，口服，每天1次。胸膜炎或腹膜炎患者，加用強的松30 mg，口服，每天1次。兩組患者性別、年齡、病情、ALT、HBV-DNA水平及抗結核治療方案差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均口服拉米夫定100 mg，每天1次，抗結核治療結束后3個月停用，或在患者知情同意的基礎上繼續服用。甘草酸二銨150 mg，口服，每天3次。治療組在此基礎上口服雙環醇（商品名：百賽諾，北京協和藥廠生產）50 mg，每天3次，療程6個月。

1.3 判斷標準

HBV再激活的判斷標準：以抗結核治療后HBV-DNA測定值升高10倍以上，同時伴有肝功能異常；ALT復常是指治療后ALT降低至正常水平。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前后ALT比較

治療2周和4周后，治療組ALT平均下降（120.12±110.22）U/L和（156.20±122.37）U/L。對照組ALT平均下降（60.12±81.76）U/L和（73.69±98.36）U/L，表明兩組患者治療后ALT均有下降，但治療組比對照組下降更為明顯（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者治療前后ALT比較（±s，U/L）

表1 兩組患者治療前后ALT比較（±s，U/L）

組別 治療前 治療后2個周 4個周治療組（n=30）對照組（n=30）t值P值190.16±58.22 182.65±70.72 0.45＞0.05 68.30±34.12 110.05±46.40 3.97＜0.01 32.21±16.64 95.32±48.45 6.74＜0.01

2.2 ALT復常情況

治療2周ALT復常率：治療組為66.67%（20/30），對照組為30.00%（9/30）（χ2=9.14，P＜0.01）；治療4周ALT復常率：治療組為90.00%（27/30），對照組為36.67%（11/30）（χ2=18.37，P＜0.01）。治療2、4周后ALT復常率，治療組比對照組更高。

2.3 不良反應

兩組均未見明顯不良反應。

3 討論

我國是HBV感染高發區，全國約有1.3億人感染HBV[1]，部分HBV感染者可合并結核病。這類患者在應用細胞毒性或免疫抑制劑治療期間，容易發生藥物所致的HBV再激活，導致肝功能異常、甚至出現暴發性肝衰竭導致患者死亡[2]。這是臨床醫師，特別是結核病科醫師十分困惑的問題。一方面，因肝功能異常，不得不停用抗結核藥物而影響結核病的治療；另一方面，很難短時間內使患者的肝功恢復正常，盡快加用抗結核藥物，完成抗結核治療。所以，對發生HBV再激活而出現肝功能異常的患者及早給予抗病毒、保肝、降酶治療，選擇作用快、療效好的保肝藥物顯得非常重要。目前，臨床上多采用抗結核治療前后服用核苷類似物如拉米夫定、阿德福韋及恩替卡韋等抗病毒藥物以預防和治療HBV再激活的發生[3]，雖然對抑制病毒復制起到了一定作用，但對肝功能恢復作用較慢。2009年2月～2011年6月，筆者對30例HBV再激活后肝功能異常患者，在應用拉米夫定的同時，加用雙環醇治療。結果顯示，雙環醇在降低ALT速度、ALT復常率方面均優于對照組（P＜0.01），對HBV再激活患者迅速改善肝功能，完成抗結核治療有很大幫助。這是由于雙環醇可清除實驗動物細胞內的自由基，保護肝細胞膜和線粒體，減輕肝臟的炎性損傷，防治肝纖維化；增強肝臟蛋白質的合成作用，誘導HepG2細胞凋亡，抑制HepG2.2.15細胞株分泌HBsAg、HBeAg和復制HBV-DNA[4]；雙環醇使感染細胞內形成類似于干擾素治療病毒狀態的非細胞溶解性抗乙肝病毒作用[5]；并且對多種動物模型（D-氨基半乳糖、對乙酰氨基酚、四氯化碳等）造成的肝損傷有顯著保護作用[6]。基于雙環醇有一定的抗病毒作用，對預防患者加用抗結核后再次出現HBV再激活起也許會起到一定作用，這有待于進一步驗證。另外，雙環醇為口服藥物，服用方便，無明顯不良反應，易于推廣。

因此，筆者認為：①對結核病合并乙型肝炎患者，因抗結核治療而出現HBV再激活后肝功能異常患者，選擇作用快、降酶好、具有抗病毒作用藥物（如雙環醇），能迅速改善肝功能，為結核病的進一步治療創造條件；②建議同時加用核苷類似物，如拉米夫定等抗病毒治療，以預防加用抗結核藥物后再次出現HBV再激活及肝功能異常。

[1]黃正京，周脈耕，王黎君.中國肝癌死亡率和乙肝病毒表面抗原攜帶率的地理分布研究[J].疾病監測，2007，22（4）：242-245.

[2]Rolando N，Wade J，Davalos M，et al.The systemic imflammetory response syndrome in acute liver failure[J].Hepatology，2000，32：7342-7349.

[3]Yeo W，Steinberg JL，Tam JS，et al.Lamivudine in the treatment of hepatitis B virus reactivation during cytotoxic chemotherapy[J].J Med Virol，1999，59：263-269.

[4]李榮.拉米夫定聯合雙環醇治療慢性乙型肝炎臨床觀察[J].山東醫藥，2007，47（16）：81.

[5]余祖江，江河清.雙環醇抗病毒與保護肝細胞作用的動態觀察和分析[J].中國藥業，2003，12（8）：27-28.

[6]李燁，戴國煒，李燕，等.雙環醇對對乙酰氨基酚引起小鼠肝臟能量代謝和線粒體功能障礙的影響[J].藥學學報，2001，36（10）：723-726.