尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷治療腦梗死療效觀察

馬愛金 郝冬林 季莉莉 陳文亞

江蘇常州市武進人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 常州 213002

腦梗死［1］（cerebral infarct，CI）又稱缺血性卒中，是指各種原因所致腦部血流供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損。腦梗死是CVD的最常見類型，約占全部CVD的70%，目前缺乏有效治療手段，神經(jīng)功能恢復(fù)較差，嚴(yán)重危害患者的身心健康和生活質(zhì)量。主要治療方法是抗凝、抑制血小板聚集、調(diào)脂、降纖、改善微循環(huán)，但均未取得較為理想的療效［2］。我院于2011－01—2012－03在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用尤瑞克林和氯吡格雷治療腦梗死取得良好療效，可以顯著改善神經(jīng)功能［3］，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 將72例急性進展性腦梗死患者隨機分成2組，觀察組36例，男22例，女14例；年齡50～82歲，平均（62±6.8）歲。對照組36例，男23例，女13例；年齡42～79歲，平均（57±6.5）歲。合并高血壓64例，糖尿病18例，冠心病14例。2組患者的年齡、性別、既往病史、并發(fā)癥等經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，病程在48h以內(nèi)，有神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，經(jīng)頭顱CT或MRI掃描證實為急性腦梗死，并排除腦出血。

1.2 治療方法 對照組用疏血通6mL加入0.9%氯化鈉注射液250mL中靜滴，1次／d，并聯(lián)合拜阿司匹林100mg口服qd；治療組用尤瑞克林，0.15PNA單位加入0.9% 的氯化鈉溶液100mL靜滴，靜滴時間為1h，1次／d，并聯(lián)合氯吡格雷75mg口服qd。2組患者根據(jù)病情予以吸氧、降壓、脫水、腦保護、預(yù)防感染、糾正水電解質(zhì)失衡及康復(fù)治療等處置，并對伴發(fā)的高血壓、糖尿病、高脂血癥等進行對癥治療。尤瑞克林使用前24h及用藥期間禁止使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類降壓藥物。

1.3 療效評價 臨床觀察指標(biāo)及療效評定：2組病例均于治療前及治療14d后及12周后依據(jù)中國腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)（NIHSS）和臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)進行評定［5］。基本治愈：功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度0級；顯著進步：功能缺損評分減少46%～90% ，病殘程度1～3級；進步：功能缺損評分減少18%～45%；無變化：功能缺損評分減少或增加在17%以內(nèi)；惡化：功能缺損評分增加18%以上；惡化患者及時復(fù)查血常規(guī)、凝血功能及頭顱CT。存活12周以上者采用ADL量表分析判斷標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級：完全恢復(fù)日常生活；Ⅱ級：部分恢復(fù)或可獨立生活；Ⅲ級：需人幫助、扶拐可走；Ⅳ級：臥床，但保持意識；Ⅴ級：植物生存狀態(tài)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用（BZ_15_1694_320_1782_360）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者神經(jīng)功能缺損評分比較 見表1。

表1 2組治療前后神經(jīng)功能缺損評分比較 （BZ_15_1694_320_1782_360）

2.2 治療14d后2組臨床療效比較 見表2。

表2 2組治療14d后臨床療效比較

2.3 存活病人ADL缺陷程度比較 見表3。

表3 2組存活病人ADL缺陷程度比較

2.4 不良反應(yīng) 所有治療病例用藥前后均做凝血功能、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能檢查，均無異常變化。治療期間尤瑞克林治療組有1例出現(xiàn)一過性的心悸、面部潮紅、血壓下降、皮疹，經(jīng)對癥治療后恢復(fù)。其余病例未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

腦梗死是其神經(jīng)元功能進行性喪失，其發(fā)生率高，通常分為腦血栓形成（cerebral thrombosis）、腦栓塞（cerebral emobolism）、腔隙性腦梗死（cerebral infarct）。腦梗死后出現(xiàn)的局限神經(jīng)功能缺損，與梗死的部位、受損區(qū)側(cè)支循環(huán)、參與供血的動脈變異以及既往腦細(xì)胞缺損情況相關(guān)。其發(fā)病機制為腦動脈硬化、動脈炎、心源性房顫和主動脈弓斑塊脫落以及其他少見原因。急性腦梗死病灶由中心壞死區(qū)及周圍缺血半暗帶（ischemicpenumbra）組成。壞死區(qū)中腦細(xì)胞壞死，但缺血半暗帶由于存在側(cè)支循環(huán)，尚有大量存活的神經(jīng)元，如果能在短時間內(nèi)，迅速恢復(fù)缺血半暗帶血流，該區(qū)腦組織損傷是可逆的，神經(jīng)細(xì)胞可存活并恢復(fù)功能。缺血半暗帶腦細(xì)胞損傷的可逆性是缺血性是缺血性腦卒中患者急診溶栓的病理學(xué)基礎(chǔ)，循證醫(yī)學(xué)證實有效的治療方法為超早期溶栓，但臨床實踐證明由于溶栓治療的時間窗（＞4.5h）和適應(yīng)證要求嚴(yán)格，且相關(guān)的不良反應(yīng)較多，只有不到3%的卒中患者能接受溶栓治療［6］，因此，探索其他有效的治療方法就顯得尤為重要。早期改善半暗帶灌注，減少梗死灶的體積，保護血管內(nèi)皮功能，促進側(cè)支循環(huán)開放及側(cè)支循環(huán)的重建［7］是腦梗死治療的關(guān)鍵。

尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽（kinin）和血管舒張素（kallidin）。激肽與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體（β1、β2）相結(jié)合而激活一氧化氮－環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）和前列腺環(huán)素－環(huán)磷酸腺苷（cAMP）等信號通路，觸發(fā)廣泛的生物效應(yīng)，包括血管舒張、改善糖代謝、控制炎癥、促進新生血管形成等。

體外研究顯示，尤瑞克林對離體動脈具有舒張作用，并可抑制血小板聚集、增強紅細(xì)胞變形能力和氧解離能力。動物實驗已證實，腦缺血后激肽系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致內(nèi)源性激肽釋放增加，一方面可致一些炎癥細(xì)胞因子和氧化自由基在局部腦組織內(nèi)的產(chǎn)生和釋放增加，擴張腦血管、損害內(nèi)皮細(xì)胞、增加毛細(xì)血管通透性，從而破壞血腦屏障［8］；另一方面又可通過抑制局部神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)及促進血管和神經(jīng)再生等機制發(fā)揮神經(jīng)保護效應(yīng)。張慧［9］等研究尤瑞克林能使大鼠腦缺血后Fas－L基因表達明顯減少，從而減輕腦缺血再灌注后的損傷。家兔試驗在頸內(nèi)動脈注入玻璃珠導(dǎo)致腦微血管損傷，靜脈注射給予尤瑞克林可舒張腦血管、增加腦血液中血紅蛋白含量，降低腦梗死面積的擴展，改善腦梗死引起的腦組織葡萄糖和氧攝取降低，改善葡萄糖代謝。

臨床研究證明，尤瑞克林在體內(nèi)活化后產(chǎn)生抑制血小板聚集作用，從而阻止血栓進一步發(fā)展；同時改善血流動力學(xué)，有利于梗死區(qū)的血流灌注；可增加腦組織ATP儲備，減少自由基的產(chǎn)生；促進神經(jīng)再生，減少細(xì)胞凋亡，減輕腦梗塞后神經(jīng)功能缺損；減少單核細(xì)胞在缺血腦組織的聚集，有效抑制局部炎癥反應(yīng)，以減輕其對腦組織的繼發(fā)性損害［10－12］。相關(guān)的臨床研究也證實了尤瑞克林能夠顯著改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能和運動功能［13］。

氯吡格雷是噻氯匹啶的乙酸衍生物，二者都是非競爭性腺苷二磷酸（ADP）抑制劑，可以不可逆地結(jié)合血小板表面的ADP受體，而ADP的結(jié)合是血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa活化不可缺少的過程，因而起到抗血小板的作用。由于結(jié)構(gòu)上的改變，氯吡格雷比噻氯匹啶的抗血小板活性高6倍。除抑制ADP外，氯吡格雷還能通過阻斷由ADP引起的血小板活化的增加，抑制其他激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集，因而起到抗血小板的作用［14］。

從以上分析看出尤瑞克林和氯吡格雷兩種藥物作用機制不同，二藥合用能相互協(xié)同，從而達到改善腦梗死預(yù)后的目的。從2組患者的NIHSS量表評分、治療前后神經(jīng)功能缺損程度、ADL缺陷程度比較，均表明尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷可以提高腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損評分，使總有效率明顯高于對照組，尤其對遠(yuǎn)期療效也有顯著影響，提示兩種藥物在治療腦梗死具有協(xié)同作用，對半暗帶區(qū)具有保護作用，可改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)和血流量，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進新血管生成，從而達到改善中樞神經(jīng)功能的作用。尤瑞克林和氯吡格雷兩種藥物治療腦梗死安全、有效，提高病人生活質(zhì)量，改善預(yù)后，為腦梗死患者提供了一個有效的治療選擇，臨床可推廣應(yīng)用。

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