一種基因多種疾病

一病多因和一因多病

同病相憐是指人們患了同樣或相似的病所具有的感同身受，同時也用以比喻人們遭遇相同所產生的心態。與同病相憐相反，今天人類從基因組測序和基因研究發現了許多疾病的病因，從而了解到，人類的一些疾病會有異病相連的現象，即不同的疾病有同樣的基因根源。這在英國理論物理學家斯蒂芬?威廉?霍金和美國前總統里根及拳王阿里身上得到充分體現。霍金患的是肌萎縮性脊髓側索硬化癥，而里根和阿里患的是額顳葉癡呆癥，這兩種病有相同的基因根源。

研究人員發現，人類的許多疾病表現為兩類現象。一類是，一種疾病由多種基因變異誘發，稱為一病多因；另一類是，一種基因可以誘發多種疾病，稱為一因多病。

例如，乳腺癌就是一病多因，它的產生與多種基因的變異有關，包括兩類。一類是由DNA 發生突變等原因直接導致乳腺癌發生，如BRCA1、BRCA2 、BP1和p53等基因突變；另一類是由于原癌基因擴增和/或過度表達促使乳腺癌生成和發展，如HER2 和乳腺珠蛋白等基因過度表達。

一因多病可以從霍金與里根所患的似乎并不相干的兩種疾病中得到證明。肌萎縮性脊髓側索硬化癥和額顳葉癡呆癥都是罕見病，一般人較少患這類病。但是，霍金患肌萎縮性脊髓側索硬化癥和里根患額顳葉癡呆癥讓人們開始關注和理解這兩種病。

霍金和盧伽雷的病

霍金所患的肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）也稱為盧伽雷（Lou Gehrig）病。盧伽雷是美國歷史上著名的棒球手，他患病后，人們就以他的名字來俗稱這種病，而在中國人們也把肌萎縮性脊髓側索硬化癥稱為漸凍人病。

其實，肌萎縮性脊髓側索硬化癥是一種運動神經元病，是四大常見的神經退行性疾病之一（其他三種為亨廷頓氏病、老年性癡呆癥、帕金森氏?。１静“l病率約5/10萬，男女患者之比約 3比1，約10%的患者有家族遺傳史。遺傳方式可以是常染色體顯性或隱性遺傳。

肌萎縮性脊髓側索硬化癥不僅損害上運動神經元（大腦、腦干、脊髓），也損傷下運動神經元（顱神經核、脊髓前角細胞）。發病時間一般在30～50歲，表現為上肢和下肢癱瘓，上下運動神經元混合性、對稱性損害。癥狀主要是運動神經壞死和肌肉萎縮。通常首先產生手肌無力、萎縮（爪形手），逐步蔓延到軀體。

由于肌萎縮性脊髓側索硬化癥發病和病程發展緩慢，而且無太多感覺障礙，身體如同被逐漸凍住一樣，所以俗稱漸凍人病。然而，到了疾病晚期患者會產生舌肌萎縮和身體震顫，顱神經受損導致發音不清、吞咽困難、飲水嗆咳等。病人常常會因呼吸困難、肺部感染、全身器官衰竭而死亡。該病的自然病程平均約3年，但疾病發展快者在發病1年內就可能死亡，而病程進展慢者可持續10年左右。

但是，霍金似乎是一個特例。他的病情發展比其他同類病人的發展水平慢很多。他已患此病40多年，而且仍然生活得很好。

里根和阿里的病

美國前總統里根和拳王阿里都患癡呆癥，但是，他們患的癡呆癥與老年性癡呆癥不同，稱為額顳葉癡呆癥（FTD）。過去，人們都以為里根和阿里患的是老年性癡呆癥（阿爾茨海默氏癥，AD），但實際上他們患的是額顳葉癡呆癥。

要了解額顳葉癡呆癥，就要從皮克病談起。皮克病是罕見的緩慢進展的認知與行為障礙性疾病。1892年捷克布拉格大學的精神科醫生阿羅德?皮克（Arnold Pick）首先發現了幾名以額顳葉萎縮為病理特征的病人，表現為行為異常、失語和認知障礙等。他報道的第一例病人是一位71歲的男性，出現了進行性精神衰退和極嚴重的失語。在病人去世后的尸檢發現，病人的大腦左顳葉皮質萎縮很嚴重，而且后來的4例相似的病人則有進行性語言障礙。

德國神經科醫生阿諾斯?阿爾茨海默則于1911年發現了老年性癡呆癥。這種病臨床表現為進行性記憶力障礙、分析判斷能力衰退、情緒改變、行為失常、甚至意識模糊，患者最后死于肺炎或尿路感染。老年性癡呆癥患者大腦的重要改變表現為大腦普遍萎縮，尤其是與認知相關的海馬回及相應的大腦皮質部位的萎縮和損壞明顯，腦室擴大，腦溝變寬。中樞神經區域神經元和神經突觸明顯減少或消失。神經細胞廣泛變性，出現收縮、空泡形成與脂質沉著，并伴有典型特征性的以額葉為主的彌散性老年斑（SP），同時出現神經原纖維纏結（NFT）。

但是，阿爾茨海默在對皮克病患者進行組織病理學觀察時發現，這些病例在組織學上與老年性癡呆癥有明顯不同，因為皮克病沒有神經原纖維纏結和老年斑?，F在，臨床上已把皮克病歸入額顳葉癡呆癥。

額顳葉癡呆癥的腦萎縮主要限于額顳葉，臨床表現為器質性精神異常，早期以明顯人格改變、情感變化和行為異常為特征，表現為易激惹、暴怒、固執、情感淡漠和抑郁等，逐漸出現行為異常、性格改變、舉止不適當、缺乏進取心、對事物漠不關心及沖動行為等。

所以，里根和阿里患的不是老年性癡呆癥，而是額顳葉癡呆癥，但是英國前首相撒切爾夫人患的是老年性癡呆癥。

ALS和FTD的關系

現在，研究人員發現，額顳葉癡呆癥（FTD）可能是僅次于老年性癡呆癥的最常見的神經變性癡呆綜合征，約占全部癡呆病人的1/4。但是，研究也發現，額顳葉癡呆癥也與肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）有關系。

在肌萎縮性脊髓側索硬化癥病例中，約10％有家族遺傳性，而額顳葉癡呆癥中，約30％有家族遺傳性。更重要的是，肌萎縮性脊髓側索硬化癥與額顳葉癡呆癥這兩種病可以在同一家族內發生。這是為什么呢？研究人員認為，這可能與相同的基因有關。

早在2006年，研究人員就發現，這兩種疾病可能都源自9號染色體中的某個基因的變異，但是，一直沒有確定具體是哪個基因的突變導致了這兩種疾病的產生。根據這一線索，研究人員加快了對這兩種疾病的基因探源，現在終于有了結果。

最近，美國梅奧醫院的羅沙?拉德梅克斯的研究小組和美國國家衰老研究所的布萊恩?特雷納研究小組在美國的《神經元》雜志上發表文章稱，他們分別獨立地發現，額顳葉癡呆癥與肌萎縮性脊髓側索硬化癥都源于同一個基因的突變，這個基因就是C9ORF72。

C9ORF72不僅與上述兩種疾病相關，而且與運動神經元疾?。∕ND）相關，有近40%的運動神經元疾?。~顳葉癡呆癥也屬于運動神經元疾?。┦怯稍摶蜃儺愐鸬摹＠旅房怂购吞乩准{的研究小組對來自芬蘭的運動神經元疾病患者和英國威爾士的一個家族成員的基因情況進行了研究。這個威爾士家族有著多年的遺傳病史，家庭中許多人死于早發性運動神經元疾病和神經退行性疾病——額顳葉癡呆癥。

研究人員通過對9號染色體上的DNA樣本分析后發現，肌萎縮性脊髓側索硬化癥和額顳葉癡呆癥患者兩組人群在這個染色體上存在著一個同樣的基因變異，在病人的C9ORF72基因上一種堿基排序為GGGGCC的六核苷酸重復出現達幾百次，而正常人的C9ORF72基因中這一六核苷酸的重復只有20多次。研究人員認為，有可能是C9ORF72基因中數百個六核苷酸重復序列的異常擾亂了運動神經細胞的多種機制，最終導致神經細胞的功能衰竭和死亡，從而導致額顳葉癡呆癥和肌萎縮性脊髓側索硬化癥。

但是，目前研究人員還不能確切弄清C9ORF72基因中的核苷酸重復擴增與這兩種疾病發病的確切原理。

當然，盡管額顳葉癡呆癥與肌萎縮性脊髓側索硬化癥可以在9號染色體上找到相同的基因，但是，單純的肌萎縮性脊髓側索硬化癥也與多種基因有關。因為，此前的研究發現，單純肌萎縮性脊髓側索硬化癥與16號、18號和20號染色體上的一些基因位點有關。因此，這也體現了疾病的一因多病和一病多因是相互交織在一起的。

后天的因素

除了基因的原因，研究人員也發現，單純肌萎縮性脊髓側索硬化癥也可能比較集中于某些人群身上，如運動員。例如，阿里和盧伽雷就是著名運動員，但是，研究人員發現，足球運動員也容易患肌萎縮性脊髓側索硬化癥。

意大利都靈大學的研究人員發現，足球隊員罹患這種疾病的時間比其他患者要早。而且球員參賽的時間愈久，罹患此病的風險愈高。意大利研究人員奇奧的研究小組研究了1970年～2001年間意大利足壇7000 名足球隊員的醫療紀錄。

按照肌萎縮性脊髓側索硬化癥的發病幾率，研究人員計算出這7000 名球員中發病者應不足一人，具體為0.8人。但實際上他們發現了5 人患病。這些被診斷為肌萎縮性脊髓側索硬化癥的運動員平均年齡為 41 歲，比其他病人早了20 年。

然而，此前的一項研究更讓人觸目驚心。幾年前，意大利足協對24000名職業和業余足球運動員進行了一次全面的禁藥檢查，結果意外發現了33例肌萎縮性脊髓側索硬化癥，與一般5/10萬的發病幾率相比，這一比率大得驚人。

另一方面，經歷過戰爭的人可能也比一般人容易患肌萎縮性脊髓側索硬化癥。幾年前，兩名美國研究人員對海灣戰爭歸來的老兵進行了一項研究，發現這些經歷過戰爭的士兵是肌萎縮性脊髓側索硬化癥的高危人群，并且呈現出發病時間比普通人群提早的特點。

盡管目前還不知道后天因素對額顳葉癡呆癥和肌萎縮性脊髓側索硬化癥的發病有什么作用，而且目前對這兩種疾病還沒有有效的治療方法，但干細胞研究可能會對這兩種和其他類似的疾病提供新的療法。目前，美國埃默里大學已在用實驗性干細胞療法治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥。

【責任編輯】張田勘